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     他汀類藥物（statins），即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）還原酶抑制劑。大量基礎研究和臨床試驗顯示，他汀類藥物不僅具有強大的降脂作用，還具有獨立于其降脂作用之外的“多重效應”^[1-3]，如：改善血管內皮功能、抑制炎癥和抗氧化反應、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩定粥樣硬化斑塊、抑制心肌細胞重塑和心肌細胞凋亡、抑制心臟電生理重塑和調節心臟植物神經功能等一系列作用。4S研究、CARE研究、LIPID研究等大規模臨床試驗結果顯示，一些他汀類藥物在迅速降低異常高的血漿總膽固醇（TC）水平的同時，可顯著降低冠心病發病率、死亡率、降低總死亡率，在冠心病的一級預防和二級預防中發揮了重要作用，因此，他汀類藥物的出現是心血管疾病治療史上一個重要的里程碑^[4]，并成為目前臨床上用于治療各類高脂血癥、防治動脈粥樣硬化及冠心病的主力血脂調節藥物，也是全球醫藥市場著名的“重磅炸彈”級藥物。
      近年來，國內外諸多醫藥企業也在不斷從事著他汀類藥物的研發，包括創新藥、新劑型、新適應癥、仿制產品等，本文對我國2005年1月1日至2010年6月30日期間的調脂藥物，主要是他汀類藥物的注冊申報和審評建議批準的情況進行統計分析，為國內該類藥物的研發立項決策提供參考。
      1.方法
      選擇國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱CDE）技術審評系統的調脂藥物，主要是他汀類藥物的注冊申請為研究對象，以受理號統計申報受理及批準的數量，具體品種（如；辛伐他汀、阿托伐他汀等）的數量為該品種原料和制劑數量的總和。
      2.結果與分析
      2.1 他汀類藥物在中國申報和批準的情況
      2005年1月1日-2010年6月30日期間，CDE接收的他汀類藥物申報數量占所有調脂藥物申報總量的90.14%（640/710），其中申報臨床試驗的占91.16%（454/498），申報生產的占87.74%（186/212））。他汀類藥物成為調脂類藥物的最為主要的申報對象。
      2005年1月1日-2010年6月30日期間，他汀類藥物按年代及申報、審評建議批準情況進行分類的數量統計見表1。
                     表1 2005.1.1-2010.6.30他汀類藥物注冊申報與批準數量情況（以受理號計，單位：件）

      從表1數據分析，1.申報情況：2005年1月1日-2010年6月30日期間，他汀類藥物總申報量較大。各年申報量中，2005年達高峰（以臨床申請為主，占90%），2006年后申報量明顯下降。2.批準情況：因審評時間與申報時間不同步，故表1中申報和批準數量不能用以直接對比，但可看出，2005年1月1日-2010年6月30日期間，他汀類藥物批準以2005年及2006年批準量較大，2007年后批準量明顯下降。3.國產和進口申報、批準情況：仍以國產品種為主，其申報和批準量分別占總申報量和總批準量的92.81%和94.12%。
      2.2 各種他汀藥物申報及批準臨床的情況
      2.2.1 國內企業申報和批準情況
      2005年1月1日-2010年6月30日期間，各種他汀類藥物由國內企業申報及批準的具體情況見圖1、圖2。




      圖1、圖2數據顯示，1、2005年1月1日-2010年6月30日期間，國產他汀類藥物申報和批準臨床的總量分別為420件和384件，其中以辛伐他汀申報量和批準量最大，分別占申報臨床總量和批準臨床總量的41.43%和41.41%；總體以單方制劑為主；2、2005年1月1日-2010年6月30日期間，國產他汀類藥物申報生產和批準生產的總量分別為174件和108件，其中仍以辛伐他汀申報量和批準量最大，分別占申報生產和批準生產的總量的63.79%和64.81%；申報生產的他汀類藥物以單方制劑為主，無復方制劑獲準生產。
      此外，2005年1月1日-2010年6月30日期間，國內企業申報和批準的他汀類產品以仿制藥為主，如：申報生產品種中，新藥申報數量共計53件，均為注冊分類3或注冊分類5的品種，無創新產品的申報。而申報生產的仿制產品則共計121件。
      2.2.2 國外企業申報和批準情況
      2005年1月1日-2010年6月30日期間，各種他汀類藥物由國外企業申報及批準的具體情況見圖3、圖4。其中，進口申報包括進口原研企業和進口仿制企業的申報，原研企業的申請占絕大多數。




      注：批準進口的4件阿托伐他汀鈣申請中，3件為增加新適應癥的申請；
      批準進口的6件氨氯地平阿托伐他汀鈣申請中，3件為增加新適應癥的申請。
      圖3、圖4數據顯示，1、2005年1月1日-2010年6月30日期間，國外企業他汀類藥物申報臨床和批準臨床的總量分別為34件和12件；2、2005年1月1日-2010年6月30日期間，國外企業他汀類藥物申報生產和批準生產的總量分別為12件和18件；3、申報和批準的品種數量明顯少于國內企業，主要包括原研新他汀藥、新適應癥及新復方。
      3.討論：
      3.1 國內他汀類藥物申報現狀及存在問題
      （1）仿制為主，缺乏創新。以仿制為主，新藥主要集中在注冊分類3和注冊分類5的品種，而注冊分類1的產品僅有2個，分別為阿昔莫司/辛伐他汀緩釋片和阿昔莫司阿托伐他汀鈣控釋片，均屬于注冊分類1.5的品種，目前處于臨床試驗階段。尚無創新的他汀原料和/或單方制劑的申報。從他汀類產品申報和批準情況可看出，國內他汀藥物研發多參照國外新的他汀類藥物研發申報和批準情況進行，國內同種他汀藥物研發申報和批準時間多滯后于國外進口新產品。
      （2）簡單改劑型品種大量申報。劑型國內改劑型多為由片劑或膠囊改為如分散片等其他劑型，沒有針對藥物理化特性、臨床應用需求等的考慮。2007年版《藥品注冊管理辦法》規定，“對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優勢”。國內此類改劑型，多與現行法規要求不吻合。
      （3）復方調血脂藥物非理性開發。近年來，國內他汀類產品也開始出現一些參照國外研發情況進行的復方制劑研發，但存在對復方制劑研發背景調研不充分，立題評估不準確的情況，如：某由他汀和貝特類藥物組成的復方制劑，已獲得印度上市許可，臨床用于治療原發性高膽固醇血癥、混合性血脂異常、高甘油三酯血癥。但，由于已知兩類藥物合用可能導致嚴重不良反應，且兩單方各自的說明書中已有同時應用時應慎用或“不建議合用”的說明；同時，該復方產品的安全有效性缺乏直接充分的臨床試驗資料的支持，故該復方未獲得在國內進行臨床試驗的批準。
      （4）品種申報不均衡。個別品種的申報過于集中，尤其體現在2007年以前的大量申報中。如辛伐他汀，盡管國內已有多家獲準生產，但申報者仍甚多。
      上述我國國產他汀藥物上述研發申報和審評狀況特點與我國國產品種整體研發狀況基本一致^[5]。
      3.2 進口他汀藥物研發申報和審評狀況特點
      根據近年來進口申報和批準情況分析可知，國外企業在他汀類藥物的研發中，一方面，不斷有新的他汀家族產品穩步推出，如：瑞舒伐他汀鈣和匹伐他汀鈣的研發上市；另一方面，老一代成熟產品也從不同角度推陳出新，如：
      （1）新適應癥研發。根據不斷深入的他汀類藥物基礎研究數據及其上市后不斷開展的大型臨床試驗研究結果，進一步開發新的適應癥領域，以獲得“老藥新用”的目的；例如：阿托伐他汀鈣片，在最早上市時均僅獲準用于“原發性高膽固醇血癥”患者，之后在多項大型臨床試驗數據支持的基礎上獲準增加了“用于冠心病患者或冠心病高危人群以預防心血管事件”的新適應癥。這些上市后大規模臨床數據與大量藥物基礎研究顯示的他汀類藥物的多種作用機制相吻合，可支持新適應癥的批準。
      （2）新劑型開發。根據產品特性和臨床需求開發適宜劑型。例如：煙酸的調脂作用明確而全面，既能有效降低血漿甘油三酯，升高高密度脂蛋白-膽固醇，也能降低總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇，而且還具有獨特的降低脂蛋白a的作用。但由于其皮膚潮紅等不良反應限制了其臨床應用，針對此，國外研發者開發了煙酸緩釋制劑，克服了煙酸生物半衰期短的弱點，并通過降低峰值濃度，減少服藥次數，而提高了藥物的耐受性和安全性。由此，煙酸緩釋制劑的問世使這類具有悠久歷史的調脂藥物煥發出了新的生命力。
      此外，國外近年來也申報了一些新的復方制劑，如：將新型降脂藥-腸道膽固醇吸收抑制劑依折麥布與已上市多年的辛伐他汀組成復方、以及將已上市降壓藥氨氯地平與已上市調脂藥阿托伐他汀組成復方。這些復方制劑的研發多是在原研廠已有專利產品的基礎上進行的開發，一定程度上保證了專利產品產品線的進一步延伸，但對于此類復方產品也應慎重審視其組方合理性。
      3.3 他汀類藥物研發思考
      3.3.1 全新產品研發
盡管他汀家族已有不少可供選擇的藥物，但因為其廣泛的作用機制，以及更多被認識的臨床效益，導致諸多研發者仍關注此類新藥的開發。但，與現有他汀藥物相比，全新產品是否具有有效性更強和/或安全性更高的特點，應是此類藥物研發關注的重點。
      3.3.2 老藥新用
      新藥上市后仍會有諸多尚未清楚的有效性和安全性方面的問題，上市后深入的基礎研究以及大規模臨床試驗和臨床應用數據將有助于發現產品的新作用、新特點、新問題，可基于更多的研究證據，進行后續開發。
      此類情況通常包括新增適應癥和新劑型的研發，但這兩種情況均應圍繞已知的產品特性和臨床需求兩個方面綜合評估，而進入臨床研發過程中，還需通過系統、規范的探索性和確證性臨床試驗以支持其上市。
      3.3.3 復方制劑
      復方制劑的研發，尤其是目前通常采用的由兩種已上市單方制劑組成的復方制劑的研發，一方面，兩種調脂藥聯合治療在強化調脂療效的同時，有可能增加安全性風險；另一方面，組成固定組方的復方制劑并不利于臨床醫生根據患者病情需要進行靈活調整用藥，因此，應慎重開發固定組方的復方制劑。
      國外批準的此類復方制劑往往定位于單藥療效不佳或需要兩單藥聯合用藥的患者中應用，多屬于二線用藥，其適宜的人群范圍往往有所限制。因此，通常，在臨床實踐中某適應癥人群確實存在較大比例患者需要有兩個或兩個以上單藥聯合用藥的需求，且已有某兩種或兩種以上具體單藥臨床聯合用藥的安全有效性基礎時，才可考慮組成固定的組方進行研發。
      全新的固定復方制劑開發時，需要對其中每種活性成分的選擇，各活性成分的作用機制特點、藥代動力學/藥效動力學等相互作用特點，各活性成分已知的療效和安全性，以及目標適應癥臨床治療的相關建議等進行充分論證^[6]。
      對于參照國外已上市復方產品的研發，應首先關注國外該產品的研發上市基礎，包括復方中各單藥臨床聯合用藥基礎、是否符合目前臨床治療相關認識和建議、以及該復方制劑是否經過系統、規范臨床試驗的探索和驗證等信息，不應僅僅以國外已上市這一條件作為立項研究的依據。
      3.3.4 仿制產品研發
      國內企業申報的他汀類藥物，主要集中在注冊分類6與注冊分類3的品種，而注冊分類3的品種實際也屬于仿制產品。對于仿制藥來說，其研發風險主要來自藥學研究，藥學研究的成功與否直接決定仿制藥研發的成功與否，因此，他汀藥物仿制時應重點關注藥學研究是否充分，能否確保制造出高質量仿制的產品。
      綜上，目前我國他汀類藥物研發仍以仿制藥為主，仿制藥的研發應力求高質量仿制，而同時，他汀類藥物的研發還應更多關注創新，創新思路需結合該類藥物的最新研究進展以及臨床需求等多方面因素綜合考慮。