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| 治療精神分裂癥藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮 |
| 精神分裂癥(Schizophrenia)是精神疾病中的一種主要類型，是一組病因未完全闡明的，以基本個(gè)性改變，思維、情感、知覺和行為分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征的一類常見的精神疾病。其臨床表現(xiàn)可分為陽性和陰性癥狀。陽性癥狀的特點(diǎn)是正常功能的過度發(fā)揮或扭曲，如幻覺、妄想、偏執(zhí)狂；陰性癥狀則為正常功能的縮減或喪失，如社交障礙、感情淡漠、快感缺失等。患者的癥狀表現(xiàn)可以是其中一種,也可兼有兩種癥狀表現(xiàn)。 歐洲藥品監(jiān)督管理局人用藥品委員會(huì)曾于1998年發(fā)布了治療精神分裂癥藥物臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，并于2011年進(jìn)行了更新。本文參考?xì)W洲藥品監(jiān)督管理局人用藥品委員會(huì)2011年2月最新發(fā)布的治療精神分裂癥藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，分別對(duì)精神分裂癥藥物臨床試驗(yàn)考慮要點(diǎn)和一般考慮兩部分進(jìn)行介紹。 本部分闡述了治療精神分裂癥藥物進(jìn)行臨床研究的一般考慮、申請(qǐng)治療特定適應(yīng)癥的要求和特殊人群研究等內(nèi)容，為注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考。 一、各階段臨床研究的一般考慮 1.臨床藥理學(xué)研究 1.1 藥效學(xué) 在治療精神分裂癥藥物研發(fā)早期，通過使用有潛力的生物標(biāo)記物如受體占位PET研究（例如D2和5HT 2A）以及影像學(xué)技術(shù)檢測(cè)大腦的結(jié)構(gòu)性改變，對(duì)劑量探索和概念驗(yàn)證性研究可能有所幫助。但是，作為上市申請(qǐng)應(yīng)依據(jù)臨床研究的終點(diǎn)結(jié)果而非生物標(biāo)記物，因?yàn)楹笳邇H能提供部分支持性證據(jù)。 1.2 藥代動(dòng)力學(xué) 精神分裂癥藥物研究應(yīng)遵循人體藥代動(dòng)力學(xué)研究一般通用的指導(dǎo)原則，無特殊要求。但應(yīng)關(guān)注和確定藥物穿透血腦屏障的程度。 1.3 藥物相互作用 應(yīng)開展試驗(yàn)藥物與在臨床中可能同時(shí)應(yīng)用的任何其他藥物之間的各種藥效學(xué)相互作用，以及與酒精和作用于CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）違禁藥物之間潛在的藥效學(xué)相互作用進(jìn)行研究。如有相關(guān)性，還應(yīng)在肝和/或腎損傷患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。請(qǐng)參照藥物相互作用相關(guān)指導(dǎo)原則。 2.探索性試驗(yàn) 藥物早期探索性研究或概念驗(yàn)證性研究可以采用多種更為靈活的設(shè)計(jì)。這些研究重點(diǎn)是用最大的把握度去檢驗(yàn)療效。利于達(dá)到這一目的的方法包括使用嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)，或者選擇最有可能產(chǎn)生療效反應(yīng)的患者、排除對(duì)安慰劑有療效反應(yīng)者。這些設(shè)計(jì)僅僅適用于探索性試驗(yàn)，不能用于提供療效的確證性關(guān)鍵證據(jù)。 治療劑量范圍的初步數(shù)據(jù)可以來自于非臨床數(shù)據(jù)如動(dòng)物模型及受體研究。但是仍應(yīng)在臨床試驗(yàn)中根據(jù)經(jīng)過驗(yàn)證的療效終點(diǎn)來確定劑量反應(yīng)關(guān)系。應(yīng)確定最低有效劑量以及最佳給藥劑量。采用可變劑量設(shè)計(jì)不適用于獲得此類信息，因此需要采用多個(gè)固定劑量和安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)。最好在一項(xiàng)試驗(yàn)中多個(gè)劑量之間直接進(jìn)行劑量對(duì)比。未經(jīng)充分論證的劑量可能會(huì)干擾對(duì)確證性試驗(yàn)的推理，因此強(qiáng)烈推薦在開展確證性試驗(yàn)（Ⅲ期）之前確定試驗(yàn)藥物的劑量反應(yīng)關(guān)系。另外，在劑量探索研究中，研究人群最好能夠代表整個(gè)目標(biāo)患者人群。 3.確證性試驗(yàn) 將精神分裂癥作為適應(yīng)癥，必須在短期研究中證明試驗(yàn)藥物對(duì)主要癥狀的療效，同時(shí)在至少一項(xiàng)長期研究中證實(shí)療效的持久性。在上市許可申報(bào)資料中應(yīng)同時(shí)包括這兩種類型的數(shù)據(jù)。 3.1 短期臨床試驗(yàn) 交叉設(shè)計(jì)不適用于精神分裂癥患者的臨床試驗(yàn)。確證性試驗(yàn)應(yīng)采用雙盲、隨機(jī)、平行組試驗(yàn)。試驗(yàn)方案應(yīng)提供陽性對(duì)照藥的選擇依據(jù)，通常選擇臨床藥理學(xué)特性與試驗(yàn)藥物相似的陽性對(duì)照藥。如果試驗(yàn)藥物屬于其某分類中的首個(gè)產(chǎn)品，則適合的陽性對(duì)照藥可以是目標(biāo)適應(yīng)癥已獲批的上市藥品。如果沒有被批準(zhǔn)用于所選目標(biāo)人群的藥品，則應(yīng)選擇臨床治療指南中的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物作為陽性對(duì)照藥。 如果研究的目的是證明試驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥相比的非劣效性，則建議采用安慰劑、試驗(yàn)藥物和陽性對(duì)照藥三組設(shè)計(jì)。為保證試驗(yàn)的靈敏度，應(yīng)證明與安慰劑相比的優(yōu)效性。 另外，如果能證明試驗(yàn)藥物優(yōu)效于一種已被充分認(rèn)證的陽性對(duì)照藥，則可以采用試驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥比較的兩組試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 3.2 長期臨床試驗(yàn) 由于精神分裂癥病程長（伴加重）需要終生治療，因此進(jìn)行雙盲對(duì)照試驗(yàn)證明能夠維持急性期的療效。 證明維持療效有幾種試驗(yàn)設(shè)計(jì)可供選擇：如采用平行對(duì)照（安慰劑和/或陽性對(duì)照藥）設(shè)計(jì)或隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)（Randomised withdrawal design）。 擴(kuò)展試驗(yàn)（Extension studies）只要保持雙盲狀態(tài)也可提供維持療效的證據(jù)。首選使用陽性對(duì)照藥的平行組試驗(yàn)。如果試驗(yàn)?zāi)康氖亲C實(shí)非劣效性，則陽性對(duì)照藥應(yīng)為在精神分裂癥的維持治療中已明確療效的藥物。考慮到疾病的自然病程，此類試驗(yàn)的期限應(yīng)為12個(gè)月，并充分論證試驗(yàn)的靈敏度。 另一種方法是隨機(jī)撤藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)，試驗(yàn)入組短期治療的有療效反應(yīng)者，并將其隨機(jī)分配至試驗(yàn)藥物組或安慰劑組。如采用這種設(shè)計(jì)，可先讓患者穩(wěn)定參加一段時(shí)間足夠長的開放性治療。在開始隨機(jī)化治療前最好對(duì)患者設(shè)盲，以避免患者了解治療分組而揭盲，因?yàn)檫@有可能增加利于試驗(yàn)藥物的偏倚。 第三種方法是為期6個(gè)月的兩組設(shè)計(jì)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。設(shè)計(jì)此類試驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮一些可能存在的障礙 ，如招募受試者主要為慢性患者的倫理學(xué)問題、以及可能的高脫落率。因此在試驗(yàn)方案中應(yīng)事先規(guī)定缺失數(shù)據(jù)的處理方法。 4.相關(guān)的其他重要考慮 4.1 對(duì)照藥物的選擇 出于倫理學(xué)問題和可行性的考慮，在精神分裂癥的臨床試驗(yàn)中是否使用安慰劑尚存爭議。但是如果不包括安慰劑組，即便是臨床設(shè)計(jì)和實(shí)施都規(guī)范的試驗(yàn)也不能保證分析的靈敏度。而在近期的精神分裂癥藥物臨床試驗(yàn)中顯示，陽性藥物和安慰劑之間的療效差異與過去相比日趨縮小。因此，在試驗(yàn)藥物與陽性對(duì)照藥物相比的非劣效性試驗(yàn)中有必要考慮設(shè)立安慰劑對(duì)照作為作為組內(nèi)參照，以驗(yàn)證和確保試驗(yàn)藥物的“絕對(duì)”效果（包括療效和不良反應(yīng)）。 為避免給患者和其他人帶來不必要的風(fēng)險(xiǎn)，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)在高度監(jiān)控的病房中進(jìn)行，實(shí)施嚴(yán)格隨訪，嚴(yán)格執(zhí)行預(yù)定的退出標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格執(zhí)行停藥規(guī)則和準(zhǔn)備搶救藥物。只要這些保障措施到位，而且安慰劑組患者接受除抗精神病藥物之外的整套標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，則短期和長期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)就不存在倫理學(xué)問題。 4.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮 標(biāo)準(zhǔn)的三組試驗(yàn)設(shè)計(jì)旨在顯示藥物與安慰劑相比的優(yōu)效性，并定量分析與陽性對(duì)照藥物比較的療效。分析人群應(yīng)包括全分析集（FAS）和符合方案集（PP）人群。 在精神分裂癥的短期和長期臨床試驗(yàn)中存在的一個(gè)重要問題是患者退出以及隨之產(chǎn)生的缺失數(shù)據(jù)。建議在試驗(yàn)前即考慮缺失數(shù)據(jù)問題，詳細(xì)討論試驗(yàn)中觀察到的數(shù)據(jù)缺失模式以及試驗(yàn)結(jié)束后可能造成的偏倚。試驗(yàn)中應(yīng)采取所有合理措施盡量減少患者退出，無論患者是否遵從方案規(guī)定治療都應(yīng)進(jìn)行隨訪。應(yīng)記錄脫落原因（尤其應(yīng)區(qū)分因缺乏療效退出和因不良反應(yīng)退出）。在這方面特別需要注意依從性。在臨床研究中應(yīng)通過測(cè)量血藥濃度、藥片計(jì)數(shù)、重復(fù)尿液篩查其他違禁精神藥物等方法評(píng)估依從性。 處理缺失數(shù)據(jù)常用的分析技術(shù)和方法往往不甚保守，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)有利于試驗(yàn)藥物治療的偏倚。尤其是使用缺失數(shù)據(jù)填補(bǔ)法時(shí)，脫落率（因安全/耐受性或療效原因）的差異以及疾病自然進(jìn)程（自然緩解或加重）的變異都會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚。 二、申請(qǐng)治療特定適應(yīng)癥的要求 1.對(duì)陰性癥狀的治療 如果申請(qǐng)人專門提出治療精神分裂癥患者陰性癥狀的申請(qǐng)，則應(yīng)針對(duì)以陰性癥狀為主的患者設(shè)計(jì)試驗(yàn)。記錄陰性癥狀的持續(xù)時(shí)間和病情穩(wěn)定的起始時(shí)間。為保證研究對(duì)象為陰性癥狀患者而非抑郁癥狀或錐體外系癥狀（EPS）患者，入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括： 1）以陰性癥狀為主且癥狀持續(xù)存在； 2）情感淡漠和言語貧乏是當(dāng)前陰性癥狀的核心表現(xiàn)； 3）精神分裂癥病情持續(xù)超過6個(gè)月，尤其是陰性癥狀。 應(yīng)該排除： 1）應(yīng)排除重癥抑郁患者；試驗(yàn)中應(yīng)該選擇抑郁評(píng)分較低患者； 2）排除明顯混雜錐體外系癥狀和認(rèn)知障礙的受試者； 3）排除明顯依從性差或?yàn)E用藥物的受試者。 針對(duì)此類申請(qǐng)，主要終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)采用已經(jīng)過驗(yàn)證的量表（如PANSS陰性癥狀子量表、SANS或其他量表）證實(shí)陰性癥狀的改善情況，以終點(diǎn)與基線的評(píng)分之差表示；還應(yīng)提供有效率數(shù)據(jù)；建議以功能改善作為關(guān)鍵的次要終點(diǎn)指標(biāo)。 2.對(duì)認(rèn)知功能的治療 為支持單獨(dú)申請(qǐng)藥物對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的治療，應(yīng)進(jìn)行專門的研究。對(duì)于入選的患者人群應(yīng)明確定義所采用的認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)和范圍。因?yàn)殡S著疾病的進(jìn)展對(duì)認(rèn)知障礙治療的反應(yīng)也隨之下降，故在證實(shí)對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知療效時(shí)，選擇相對(duì)年輕的患者人群可能更為合適。 同樣，也應(yīng)該根據(jù)在試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)認(rèn)知功能量表評(píng)分與基線之差來評(píng)價(jià)藥物對(duì)認(rèn)知功能的療效。無論使用哪種工具，如果是試驗(yàn)量表中僅特定的某幾項(xiàng)評(píng)分降低，不能認(rèn)為是藥物有效。應(yīng)明確試驗(yàn)結(jié)果與患者功能的關(guān)聯(lián)性。 3.難治性患者的單藥治療 單藥用于難治性精神分裂癥患者需獨(dú)立的申請(qǐng)，只有充分證據(jù)證實(shí)了對(duì)普通精神分裂癥有效的化合物才可以考慮這一適應(yīng)癥。為支持將適應(yīng)癥的范圍擴(kuò)展至難治性患者，應(yīng)額外進(jìn)行至少一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。雖然在普通精神分裂癥患者的臨床試驗(yàn)中對(duì)難治性患者亞組進(jìn)行分析可以提供有用的支持性數(shù)據(jù)，但不足以獲得批準(zhǔn)增加該適應(yīng)癥。 難治性患者臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)主要不同點(diǎn)在于對(duì)受試人群的定義和對(duì)照藥物的選擇。 難治性精神分裂癥定義為至少已經(jīng)過兩種不同抗精神病藥物的足量足療程治療（包括一種非典型抗精神病藥物），有肯定的治療依從性并且沒有應(yīng)用過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的違禁藥物，但仍沒有達(dá)到令人滿意的改善。應(yīng)闡明入組試驗(yàn)的患者確為難治性患者且顯示至少有過一次治療失敗。 申請(qǐng)人應(yīng)闡明陽性對(duì)照藥的選擇依據(jù)。此類試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要目的是證明與陽性對(duì)照藥（在患者的第二次治療中療效反應(yīng)不佳的藥物）相比的優(yōu)效性或與氯氮平（已批準(zhǔn)用于難治性精神分裂癥）相比的非劣效性。對(duì)于精神分裂癥，鑒于難以確保試驗(yàn)的靈敏度，因此一般傾向于進(jìn)行優(yōu)效性試驗(yàn)而不是非劣效試驗(yàn)。以證明優(yōu)效于非典型抗精神病藥物為主要目的，以氯氮平單藥治療作為陽性對(duì)照的三組試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以顯示治療作用的大小，比兩組設(shè)計(jì)更為合適。如果已經(jīng)證實(shí)了對(duì)難治性精神分裂癥（TRS）患者的短期療效，則不需要進(jìn)行長期試驗(yàn)，因?yàn)榭梢詮钠胀ň穹至寻Y的研究中外推出維持治療的療效。 4.治療增效劑/加藥治療 針對(duì)精神分裂癥的治療，目前已研發(fā)出各種不同作用機(jī)制的化合物（其機(jī)制與典型及非典型抗精神病藥物不同）用于增效的策略研究。使用這種化合物增加另一種藥物（抗精神病藥物）的活性，需作為一項(xiàng)單獨(dú)的適應(yīng)癥申請(qǐng)。對(duì)于單藥治療反應(yīng)不佳的病例，增效治療尤其有用。患者人群應(yīng)包括對(duì)一種或多種抗精神病藥物反應(yīng)不佳的患者，主要是在某些特定癥狀上反應(yīng)不佳。因此，建議對(duì)入組試驗(yàn)的患者規(guī)定失敗治療數(shù)目以及療效不佳的范圍。 由于難治性患者（顯示與基線相比治療無改變）對(duì)增效治療沒有反應(yīng)，因此不適合進(jìn)行增效劑治療。這些患者應(yīng)換用其他單藥治療，因此不能入組增效治療試驗(yàn)。 在推薦的標(biāo)準(zhǔn)平行組設(shè)計(jì)增效治療短期臨床試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分配接受開放性標(biāo)準(zhǔn)藥物治療加陽性增效劑治療或安慰劑治療。在試驗(yàn)方案中應(yīng)規(guī)定合適的基線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。雖然根據(jù)試驗(yàn)藥物和不同的患者人群特性往往需要進(jìn)行更長期的試驗(yàn)，但為期4-6周的試驗(yàn)可能足以證明短期療效。 在精神分裂癥藥物試驗(yàn)中，與已有治療進(jìn)行對(duì)比通常對(duì)于估計(jì)試驗(yàn)藥物治療的臨床意義非常有用。目前尚無藥物被批準(zhǔn)用于增效適應(yīng)癥的治療。因此目前不建議在增效試驗(yàn)中使用三組的陽性對(duì)照設(shè)計(jì)。 可以采用與普通精神分裂癥相似的隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)來證明長期增效治療的維持效果。在這種情況下，一種抗精神病藥物與新化合物聯(lián)合治療的療效反應(yīng)者將被隨機(jī)分配接受以下3種治療之一：聯(lián)合治療、抗精神病藥物單藥治療、新化合物單藥治療（如適用）。 另一種方法是進(jìn)行平行組設(shè)計(jì)的長期試驗(yàn)，患者將隨機(jī)接受試驗(yàn)藥物或安慰劑再追加一種對(duì)患者有部分療效反應(yīng)的已上市抗精神病藥物。 在開展關(guān)鍵的增效試驗(yàn)/加藥試驗(yàn)之前應(yīng)首先進(jìn)行藥物間的相互作用研究。 三、特殊人群的研究 1.兒科人群 與成人相比，青少年在精神分裂癥的典型臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度以及自然病程上存在一些顯著差異。成人數(shù)據(jù)不適合外推至青少年，需要進(jìn)行專門和研究提供關(guān)于青少年人群療效和安全性的充分?jǐn)?shù)據(jù)。鑒于幼兒的診斷困難且患病率低，沒有必要對(duì)13歲以下的兒童開展臨床研究。 青少年患者可以應(yīng)用同樣的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（DSM-IV）。與成人相比，青少年的伴隨疾病比例高（如孤獨(dú)癥）且與其他精神病的癥狀有重疊。由于年輕患者存在誤診問題，故應(yīng)由臨床專家進(jìn)行全面且嚴(yán)格的評(píng)估，包括精神病學(xué)檢查、心理及身體檢查。一般只有符合精神分裂癥所有診斷標(biāo)準(zhǔn)并且排除其他精神和神經(jīng)疾患、或其他病因之后才能做出精神分裂癥的診斷。 青少年臨床研究應(yīng)包括各年齡段足夠數(shù)量的患者。年齡分布應(yīng)能代表目標(biāo)患者人群。建議按照年齡（如13-15歲或6-18歲）或性發(fā)育階段將患者按2組分層，因?yàn)椴煌謱又g在精神分裂癥的臨床特征和發(fā)生率上都存在差異。無需對(duì)各個(gè)亞組進(jìn)行單獨(dú)研究。 療效指標(biāo)應(yīng)包括認(rèn)知和功能性評(píng)估結(jié)果。進(jìn)行至少一項(xiàng)為期4-6周（或更長）的短期試驗(yàn)以證實(shí)急性期發(fā)作治療的療效。另外可同時(shí)獲得療效維持（6-12個(gè)月）和長期安全性（2年）的數(shù)據(jù)。應(yīng)特別注意藥物對(duì)性成熟、認(rèn)知、內(nèi)分泌功能以及其他發(fā)育方面可能存在的不良反應(yīng)；應(yīng)積極研究與泌乳素水平相關(guān)的不良反應(yīng)。 2.老年人群 藥物申請(qǐng)常規(guī)適應(yīng)癥“治療精神分裂癥”時(shí)無需專門針對(duì)老年患者設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。然而，需要提供該人群的推薦劑量和安全性信息。因此，在研究中入組一定數(shù)量的老年患者以保證足以獲得這些數(shù)據(jù)。安全性數(shù)據(jù)應(yīng)單獨(dú)分析，特別要關(guān)注藥物與該年齡組患者相關(guān)的安全性問題，如心、腦血管和卒中事件，以及糖尿病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。 參考文獻(xiàn)： （來源：CED，楊煥 王健 趙德恒） |