按照相關(guān)技術(shù)要求，對(duì)于在口腔崩解、泡騰、分散、融化等在口腔有一定的停留時(shí)間的經(jīng)口制劑（如口含片、舌下片、口腔崩解片等），由于給藥方式的特點(diǎn)，可能會(huì)對(duì)口腔粘膜產(chǎn)生一定的刺激性，故上述制劑及改劑型制劑一般應(yīng)進(jìn)行刺激性試驗(yàn)；如果屬于已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)及補(bǔ)充申請(qǐng)，如制劑成型工藝過程中改變了輔料或原標(biāo)準(zhǔn)中未明確輔料，也同樣應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的刺激性試驗(yàn)。
一、存在的問題
從目前的申報(bào)情況來看，絕大多數(shù)品種未進(jìn)行相關(guān)刺激性試驗(yàn)，而是在接到發(fā)補(bǔ)充通知后再補(bǔ)充進(jìn)行。這樣一來，不但影響了新藥的報(bào)批進(jìn)度，同樣，也使得藥物的早期安全性信息不完整，不利于藥物進(jìn)行早期的風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估。
結(jié)合審評(píng)中遇到的經(jīng)口給藥制劑刺激性試驗(yàn)資料，發(fā)現(xiàn)存在如下問題：
1.所用動(dòng)物：多數(shù)品種采用的動(dòng)物為家兔、大鼠、金黃地鼠。
2.已接到的申報(bào)資料中給藥方式主要有：將藥片或基質(zhì)送入口中并使嘴部被動(dòng)閉合一段時(shí)間；研成細(xì)粉后調(diào)成糊狀藥物或混懸液后涂抹于口腔粘膜上；將受試物塞入口腔并充分接觸一段時(shí)間；粉碎后口腔給藥；將受試物涂布于大鼠的下唇與齒齦之間；將藥物放入口腔內(nèi)，讓其崩解溶化；將藥物放入金黃地鼠一側(cè)頰囊中。
3.還有部分品種以眼粘膜刺激試驗(yàn)代替口腔粘膜局部刺激性試驗(yàn)。
二、問題分析
1.如果采用家兔或大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，則上述給藥方式均無法保證受試物在溶化或崩解前與口腔粘膜一直處于充分接觸狀態(tài)，和受試物的臨床使用方法有較大的差距。因此所進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果也不能反應(yīng)臨床使用過程中受試物的粘膜刺激性。
2.如果采用眼粘膜刺激試驗(yàn)代替口腔粘膜局部刺激性試驗(yàn)，由于具體給藥局部環(huán)境相差較多，對(duì)藥物刺激性的耐受程度也不同，很可能會(huì)出現(xiàn)假陽性結(jié)果。
3.如果采用金黃地鼠進(jìn)行試驗(yàn)，由于金黃地鼠具有一個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)——頰囊，在受試物崩解或溶化前能夠保證受試物和口腔粘膜一直處于充分接觸狀態(tài)，這與受試物的臨床應(yīng)用情況基本一致，最大程度上模擬了臨床上的給藥方式。
三、建議
經(jīng)過以上問題的分析，我們不難得出以下結(jié)論：對(duì)于經(jīng)口給藥制劑來說，如果需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)，則建議采用金黃地鼠，給藥方式建議采用將藥物放入金黃地鼠一側(cè)頰囊中，同時(shí)還可以以另一側(cè)頰囊作為對(duì)照來判斷試驗(yàn)結(jié)果。從文獻(xiàn)檢索結(jié)果來看，也有部分研究者采用金黃地鼠進(jìn)行了口腔粘膜刺激性試驗(yàn)[1、2]。
以上僅是個(gè)人的一點(diǎn)體會(huì)，僅供參考。
四、參考文獻(xiàn)
1.趙桂文,陶梅,鄭欣娟,等. Dyract復(fù)合樹脂的小鼠頰囊黏膜刺激試驗(yàn). 牙體牙髓牙周病學(xué)雜志,2002,12(12):687
2.王 ,趙克,程祥榮,等. Comfort-DA義齒粘附劑的口腔粘膜刺激試驗(yàn). 四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2003,34(1):167-168
（來源：CDE，寧可永 朱家谷） |
