1、生物等效性判定標準設定的背景
生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效應的一致性，主要包括臨床應用的安全性與有效性。仿制藥的研究開發與臨床藥品應用的替換，其基本要求都是不同制劑間具有生物等效性。因此，BE試驗在藥品研發中具有非常重要的地位和作用。藥物制劑間的BE評價，雖然可以通過臨床對照試驗，用臨床指標判斷兩種或兩種以上制劑是否具有生物等效性，但臨床效應測定結果的影響因素眾多、結果變異大、樣本量要求大，因此并不是首選的評價方法。目前，國內外最常用的BE評價方法是藥動學方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指標進行BE評價。通常，BA指制劑中活性成分被吸收的程度和速度。用藥動學方法進行BE評價，就是考察藥學等效制劑或可替換藥品在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收的程度和速度是否滿足預先設定的等效標準。在藥動學參數中，表征吸收程度和速度的參數主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用藥動學方法評價制劑間是否具有生物等效性，就是以統計學方法評價試驗制劑與參比制劑測得的AUC、Tmax和Cmax等指標是否滿足預先設定的等效標準。預先設定的等效標準如何，也就成為影響BE評價的關鍵因素之一。
根據臨床醫生的建議以及FDA以往的經驗，對大多藥品來說，如果循環系統的藥物暴露差別在20%以內，將不會對臨床治療效果產生顯著影響�；诖它c，FDA設定了試驗制劑和參比制劑的藥代動力學參數（AUC和Cmax） “差異應小于20%”作為等效性判定標準，具體判定方法為：通過雙單側t檢驗及(1-2α%)置信區間法，得到兩種制劑AUC或Cmax幾何均值比值的90% 置信區間(Confidence Interval， CI)，對于非窄治療窗的藥物，此90% CI必須落在80.00%～125.00%范圍內。另外，FDA和EMEA的指導原則還特別強調，此置信區間必須保留兩位有效數字，并且不得通過四舍五入的方法，使受試藥物BE檢驗合格，即下限的最低值為80.00%，而上限不得超過125.00%，比如某項生物等效性試驗結果為79.96%～110.20%，則判定為生物不等效[1,2]。作為非正態分布的Tmax，則要求用非參數的統計方法證明制劑間差異無統計學意義。
2、全球主要國家、組織和機構采用的生物等效性判定標準
同FDA要求一致，其他主要國家、地區的藥品監管機構（包括歐盟EMEA，日本厚生�。┖褪澜缧l生組織（WHO）都以80.00%～125.00%作為AUC和Cmax 90% CI的等效性判定標準[2-4]。在上述機構所制訂的指導原則中，對于AUC的等效性判定標準比較嚴格，通常只能縮小范圍（如：針對某些治療窗窄的藥物，EMEA建議可以縮小范圍至90.00%～111.11%）[2,3]。相對而言，Cmax的等效性判定標準具有一定的靈活性，比如加拿大藥品監管機構（Health Canada）只要求Cmax均值的比值落在80～125%即可[5]。EMEA和WHO則提出，對于某些特殊情況的藥物（如高變異藥物，即藥動學參數的個體內差異在30%以上），可以根據情況適當擴大等效性判定標準的范圍 [2,3]，如EMEA建議對于個體內變異(CVintra)為35%的藥物，等效性判定標準可以擴大到77.23%～129.48%，當CVintra為40%時，該范圍可擴大至74.62%～134.02%，當CVintra為50%或以上則可以擴大至69.84%～143.19%[2]。但申辦方必須提供證據證明，在此判定標準下，不會引起藥物安全性問題，并保證藥物的臨床療效沒有顯著差異，即需要證明Cmax差異的增大不會引起不良反應的顯著增加，也不會顯著影響療效。此外Cmax等效性判定標準范圍的擴大必須在BE試驗開始前設定，并提供相應的證據，而不能在試驗結束后，根據試驗結果更改[2,3]。
日本厚生省則建議，如果擴大Cmax的等效性判定標準范圍，必須滿足以下三個條件：（1）受試者人數不低于20，或在增加受試者人數之后總人數不低于30；（2）Cmax均值的對數差值在log(0.9)～log(1.1)之間；（3）對于體外溶出試驗，在任何的試驗條件下，當參比制劑體外溶出為30%，50%和80%時，受試制劑和參比制劑溶出度差別都在10%以內[5]。
3、我國目前的現行標準和展望
我國2005年頒布的《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》中，AUC的90% CI的等效性判定標準和國際標準一致，而Cmax的標準，由于當時技術水平相對較低、臨床試驗條件等的限制，為方便BE試驗的管理和審評，統一設定了較為寬松的等效性判定標準，即70%～143%[6]。
近年來，隨著我國臨床藥動學試驗水平的進步和制劑研究水平的提升，對于藥品質量控制的要求將更加嚴格，以確保高質量仿制藥的開發。因此，參考先進國家與組織的規定，有必要提高Cmax的等效性判定標準要求，即采用80.00%-125.00%作為等效性判定標準。在此標準下，特殊藥物，如高變異藥物，可以適當擴大等效性判定標準范圍，但申辦者必須在BE試驗前提供相關安全性和臨床療效的證據，以及個體內變異情況的證據，在此基礎上重新設定等效性判定標準，如：75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。在試驗結束后，即使發現由于個體內差異很大，造成生物不等效，也不能根據結果再次對等效性判定標準的范圍進行放大。應當通過擴大受試者人數重新進行臨床試驗，降低標準偏差，來重新判定生物等效性。
4、總結
綜上，國內BE試驗的管理、實施和標準的制定將與國際通用標準進一步接軌，采用更為嚴格、統一的標準。本文作者就Cmax的判定標準進行了探討，分析了目前國內外主要國家和地區組織的現行標準，供藥品研發和注冊申請人參考。
參考文獻
[1]US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2002. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations.
[2]Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). 2010.
[3]World Health Organization, WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, WHO Technical Report Series 937, Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability.
[4]Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Japan National Institute of Health, Division of Drugs, 1997. Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products,
[5]Health Products and Food Branch, Minister of Health, Canada, 1992. Guidance for Industry: Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies - Part A: Oral Dosage Formulations Used for Systemic Effects.
[6]國家食品藥物監督管理局，藥物審評中心，2005. 化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則.
（來源：CDE） |
