| “后抗生素時代”抗生素研發跑不過超級細菌？ |
| 生意社11月24日訊
不合理使用抗生素導致超級細菌的出現，使感染病已經面臨無藥可用的挑戰。為此，中國開始史上最嚴厲的整治抗生素不合理使用亂象
抗生素資源總有一天會枯竭，我們將進入“后抗生素時代”―――世界重新面臨沒有抗生素的境遇，無藥可用。
“現在可以說沒有新藥了，感染病已經面臨無藥可用的挑戰。”北京協和醫院感染管理科主任馬小軍告訴《法治周末》記者，未來10年，全新的抗菌藥物不會超過3個，而且是在研發階段、未必會上市，因為有可能會失敗。
這就是細菌耐藥性的結果―――由于不合理使用抗生素，加速了細菌耐藥性的產生。
一些有害的細菌對原打算殺死它們的藥物不斷增加的抵抗力，就是耐藥性。
英國耐藥性監測實驗室主任利弗莫爾博士這樣描述“后抗生素時代”―――其實情形很好想象，和抗生素出現以前相差無幾：所有腹部手術將風險驟增，因為腹膜炎將難以控制；切除一根發炎的闌尾將變成性命攸關的大手術，因為細菌很可能會進入血液，引發危及生命的敗血癥。
2011年11月10日，衛生部醫政司趙明鋼副司長公開表示，《抗菌藥物臨床應用管理辦法》已經進入最終修訂階段。
今年4月，歷屆最嚴的一次抗生素專項治理整頓工作也在全國展開。一些硬指標已基本實現：三級綜合醫院抗生素的種類原則上不得超過50種，二級綜合醫院抗生素種類原則上不得超過35種，門診患者抗生素使用率控制在20%以內，住院患者抗生素使用率要控制在60%以內。
盡管規范使用抗生素的腳步正在加快，但感染科醫生專業隊伍的建設缺失以及缺乏質量可靠的臨床微生物的支撐團隊，是不合理用藥的重要基礎性缺失。
合理使用抗菌藥物，雖然不能遏制已經出現的耐藥菌，但可以延緩和減少耐藥性的出現，也為開發新藥留出時間。
超級細菌魅影
2008年，任何一種抗生素都無法殺死從一名瑞典病人身上采集的肺炎克雷伯桿菌。更可怕的是，使肺炎克雷伯桿菌具備這種強大能力的基因可以輕易在不同細菌間傳播。
早在2000年，紐約大學Tisch醫院微生物實驗室，就從一位接受重癥特護的患者身上分離出肺炎克雷伯氏菌。
因為耐藥菌越來越多，上世紀末，死于感染的人數上升至2000萬人。而上世紀五六十年代，全世界死于感染的人數每年為700萬人。
2010年，歐洲有25000人死于抗藥性細菌感染。
對于致病細菌，我們真的到了無藥可用的地步？
“有時候的確是這樣，就是泛耐藥細菌的問題。實驗室研究證實，泛耐藥的鮑曼不動桿菌只對極個別抗生素有效，如多粘菌素B，但這種抗生素國內臨床上沒有。”北京協和醫院感染內科主任醫師劉正印告訴《法治周末》記者。
在2009年，劉正印遇到了一名感染泛耐藥的鮑曼不動桿菌患者。
這位21歲的女孩剛剛接受了肺移植，醫生就在她的胸水和痰液中發現了高度耐藥的鮑曼不動桿菌。
“它能抵抗我們手頭的幾乎所有抗生素。泛耐藥的鮑曼不動桿菌僅對多粘菌素敏感。而多粘菌素是一種很老的抗生素，由于對腎臟有嚴重的損傷，早已退出市場。”劉正印說，即便找到多粘菌素也無法使用，因為病人患有腎功能衰竭。
這名女孩13歲時，就被診斷出患有極易受到細菌感染的疾病―――肺部囊性纖維化。因此，在過去8年，她一直在使用各種抗生素。
大量抗生素的使用，使女孩的體內產生了多重耐藥性細菌―――也就是我們所說的“超級細菌”。
劉正印說，泛耐藥細菌幾乎對所有的抗菌藥物都耐藥。這種細菌現在很多，而且幾乎無藥可治。泛耐藥細菌最典型的就是鮑曼不動桿菌，以前都認為這種細菌不會致病，但是后來發現它是致病的。
還有一些其他的超級耐藥細菌，像NDM-1（新德里金屬-β-內酰胺酶1）。
NDM-1，即2010年出現于印度、巴基斯坦等南亞地區，又傳至英國、美國和加拿大等歐美國家的“超級細菌”，已造成170余人死亡。
“這僅是產新德里金屬-β-內酰胺酶（NDM-1）的大腸桿菌而已。”劉正印說，其實在20世紀初，一些大的雜志的文章里就報道過很多超級耐藥菌。如臨床中出現的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，我們叫MRSA、產超廣譜β內酰胺酶的大腸桿菌等等，這些細菌的產生與使用抗生素都有一定的關系。
關于NDM-1的耐藥性，劉正印解釋：平常的大腸桿菌產生普通的β內酰胺酶，很少產生金屬β內酰胺酶。此酶對抗生素中碳青霉烯系列的藥物，如亞胺培南、美羅培南等產生耐藥。
碳青霉烯類抗生素是抗菌藥物的“航空母艦”，極其強效。這類藥物被稱為超廣譜強效抗生素，是醫生的“撒手锏”，專治各種難治性感染。
所謂超廣譜是針對抗菌譜而言。一種抗生素只對一定種類的微生物有作用，即抗菌譜。
如青霉素，一般只對革蘭氏陽性菌有抑制作用、多粘菌素只對革蘭氏陰性菌有抑制作用，這類抗菌藥物被稱為窄譜抗生素。
氯霉素、四環素等對多種細菌及某些病毒都有抑制作用，稱為廣譜抗生素。
抗生素過去常被稱為抗菌素，是指一種生物對另一種生物有抵抗作用，也叫抗生。
NDM-1還具有極強的傳播性。這種基因被發現位于細菌體內的質粒上。質粒是游離于細菌染色體外的一個個能獨立復制、自由交換的DNA環。耐藥菌可以直接復制帶有耐藥基因的質粒，然后把質粒轉移給不耐藥的同伴。
如果沒有質粒，細菌耐藥性的擴散通常需要好幾代才能完成。
于是，在極短的時間內，細菌群中便“讓一部分菌先耐藥起來，先耐藥的菌帶動后耐藥的菌，最終達到共同耐藥”。
最有可能誕生泛耐藥細菌的地方，是抗生素使用最多的醫院。
哈佛醫學院的教授羅伯特?莫勒林博士指出，MRSA和肺炎克雷伯氏菌一樣，最早也出現于特護病房中，特別是動過大手術的病人。
“這幾年，泛耐藥細菌在臨床某些科室比較流行。”劉正印說。
有矛就有盾
1928年青霉素問世。這也是人類最早發現的抗生素。青霉素的使用使人類平均壽命出現第二次飛躍（第一次為牛痘），延長了20歲。
當時，人們都樂觀地認為，從此以后人類面對細菌感染就不再無助。其發現者弗萊明爵士因此獲得了1945年諾貝爾生理學或醫學獎。
不過，他當時就科學地預見：青霉素耐藥性的出現指日可待。
“他抓住了事物本質及發展變化規律：有矛就有盾。細菌的耐藥性伴隨著抗菌藥物的問世一直在不斷地演變。很難說，人類是否已經獲得了勝利。”馬小軍說。
青霉素的臨床使用是在1943年。
“當時的細菌都沒見過世面，一支盤尼西林（即青霉素）就可以控制了。”劉正印說，從抗生素臨床使用到現在已經快70年了，細菌的見識越來越廣。這意味著細菌對抗菌藥物的最低殺菌濃度在一點點增長，對藥物的敏感性越來越差。
在抗生素的使用過程中，最低抑菌濃度隨著用藥的歷史，水漲船高。
比如，以前最低抑菌濃度是0.01微克/毫升，現在已達到0.1微克/毫升，增加到了十倍，有的甚至增加到1微克/毫升。以前可能用40萬單位、80萬單位的青霉素，用一點，病人就好了。現在要增加到800萬單位。
劉正印說，白求恩大夫當初被細菌感染，一支盤尼西林就可能救他的命；如果放到現在，多少盤尼西林可能都沒用。
新英格蘭醫學雜志曾有文章稱，上世紀四十年代出現了金黃色葡萄球菌感染，用青霉素治療就行；到20世紀末，用效力更強的萬古霉素治療都已經不起作用。
在細菌和抗生素的對抗中，前者總是領先一步。
四環素類中，有一種叫替加環素的藥最近剛上市。英文名叫TIGER。
這種藥最初體外藥敏證實，除了對銅綠假單胞菌無效，對其他都有效。
“它比碳青霉烯類抗菌譜更廣，比如說泛耐藥的鮑曼不動桿菌，對它可能有部分療效。但最近這幾年國外也有耐藥的報道了。”劉正印說。
更為嚴峻的現實是，除了抗生素，我們對抗細菌的手段可謂乏善可陳。而使用抗生素必然導致細菌產生耐藥性。
劉正印認為，病人在治療的過程中出現耐藥性，這是避免不了的。病治好了由此產生耐藥性，這是二重耐藥菌感染，嚴格地說這并不是不合理使用。
“即便是合理使用也會產生耐藥性，不合理使用更會產生耐藥性。如果既不合理使用又沒有達到什么效果，又產生了這么多危害，是不允許的。”劉正印說。
馬小軍也認為，感染病人必須用藥，但即便最規范地使用抗菌藥物，細菌的耐藥性也會出現，只不過出現的趨勢能夠慢一點。
最簡單的生物也有趨利避害的本能。
在藥物造成的生存壓力下，細菌總有絕處逢生的抵抗力―――與真核生物相比，它們有較高的基因突變率、極快的繁殖速度以及可以輕松實現的基因互通有無。
以較為常見的致病菌肺炎鏈球菌為例，其對青霉素耐藥的菌種于青霉素在臨床使用24年后出現，其對紅霉素耐藥的菌種出現于紅霉素發現后的15年。肺炎鏈球菌過去對青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現在幾乎“刀槍不入”。
對于較為年輕的氟喹諾酮類抗菌藥物（如環丙沙星、氧氟沙星），則是在其中的環丙沙星批準用于臨床之后短短4年時間就出現了耐藥。
不過馬小軍與劉正印都認為，抗生素的不合理使用，促使一些耐藥的、變異的超級細菌加快產生。
世界衛生組織（WHO）在國際范圍內調查顯示，住院患者抗菌藥物使用率約30%，而中國住院患者中使用抗生素的占80%至90%，其中使用廣譜抗生素或聯合使用兩種以上抗生素的占58%、門診感冒患者有75%應用抗生素，大大超過了已經很不正常的國際平均水平。
抗生素不合理使用造成中國的細菌耐藥性問題尤為突出，我國臨床分離的一些細菌對某些藥物的耐藥性已居世界首位。
但馬小軍并不同意“中國是濫用抗菌藥物最嚴重的國家”這一說法。
“因為‘濫用’的定義并不明確，到什么程度是濫用？是用濫了？還是泛濫了？是主觀‘濫用’還是不明就里？因此，這么評價不是很科學，也有欠公允。”馬小軍說。
“像去年的超級細菌，它是從印度傳到歐美，這肯定與抗菌藥物使用得多有關。這也說明抗菌素的不規范使用是全球問題。”馬小軍認為，應該說目前抗菌藥物是欠規范、不合理應用的多。
大型制藥企業在抗生素研究中扮演了主要角色。
一個原研藥物制成新的抗生素，從篩選結構到初具模型再到臨床應用需要十幾億美元，周期得4年到10年不等。
10年，這段空檔期，對于耐藥菌，人類要么無藥可用，要么只好重新啟用以前被淘汰的高毒性藥物。
有人形象地比喻：最高端的抗生素原來是大炮，結果現在只具有氣槍的功能了，可是細菌已經長成大象了。
這些開發出來的新抗生素，不像病人須終生依賴的糖尿病新藥；也不比病人一用就是數個療程的抗癌新藥。抗生素的目的是治療感染，因此處方只會限于數日到幾星期。
而且，數十年研發出的新藥，兩三年內就會出現耐藥菌。上億研發經費損失嚴重。
上世紀九十年代以來，國外許多大藥廠已經悄然消減了抗生素的研發經費，有的甚至退出了這一領域。
“到現在為止，在中國，有獨立知識產權的抗生素沒有幾個，原研的抗生素我不知道有哪幾個，大多是模仿的。”劉正印說，原研藥物與仿制藥物，在工藝、技術、效果等方面可能都有很大差異。
這就是為什么國外原研的抗生素到中國賣那么貴，中國仿制后價格便宜。
用悶棍還是用小棉棒
抗生素的使用要安全、有效，最后是價廉物美。這三點是藥物治病最基本的原則。
目前，抗生素在應用過程中出現了很多問題，有醫生、病人的責任，也有藥企和社會的責任。
劉正印說，藥企要盈利就要推銷抗生素，推銷的過程中就會采取不合理的手段；另外，醫生的水平參差不齊；再說患者，有很多患者家屬來了說孩子發燒39度多，不管是不是細菌感染就要求用抗生素。而大部分感冒是病毒引起的。
劉正印認為，醫療管理部門在抗生素的應用方面也有一定責任。比如藥價不合理，醫生的工資低，病人知識沒有普及到等等。
還有畜牧農業的問題。飼料里含有大量抗生素，動物在飼養的過程中，自然而然產生耐藥性，通過食物鏈傳播到人身上。即便是從來沒用過抗生素的人體內也會出現耐藥性。而這方面的監管幾乎是空白。
“耐藥寶寶”就是很好的例證。
廣州市婦嬰醫院曾搶救過一名早產兒。使用頭孢一代至四代無效，又改用頂級抗生素泰能、馬斯平、復興達也無效。細菌藥敏檢測顯示，這名新生兒對7種抗生素均有耐藥性。
專家推測新生兒耐藥或來自母親―――孕婦在吃大量抗生素殘留的肉蛋禽時，很可能將這些抗生素攝入。
動物產品中殘留抗生素，已經成為耐藥菌產生的重要原因之一。
時至今日，在中國，超范圍、無針對性地使用抗生素的現象越來越普遍。
國家食品藥品監督管理局調查顯示：我國不合理使用抗生素的比例超過46%；而在加拿大和美國，過量使用抗生素的比例是15%和30%。在使用量、銷售量列在前15位的藥品中，抗生素占了10種。
“延緩細菌產生耐藥性和減少細菌耐藥性，這是我們合理應用抗生素最基本的。”劉正印說。
正常情況下，若是藥物用的劑量不夠，用的不合理，刺激細菌就會產生變異。細菌在藥物選擇性壓力誘導下而產生變異，是細菌產生耐藥最常見的機理，自然變異的很少。
誘導就是不合理使用抗生素，用不好反而讓它變異了。所以有時候本來是很簡單的病人，由于不正規的治療出現了耐藥性。
“就像我們打悶棍，一棍子打下去，把腦袋打扁了，細菌就死了；如果拿小棉棒打下去，沒打死把它打疼了，它就知道反抗了。”劉正印形象地比喻。
此外，多數病人在癥狀好轉后，往往立刻停藥。這樣，耐藥性的細菌就會逐漸積累，在遇到下一波抗生素攻擊時，再獲得另一種耐藥性。
“所以，我們要求抗生素應用時，劑量與療程要足，藥效要好。”劉說。
“在該用的病人身上毫不猶豫地用，不該用的病人盡量不用。這樣就可以盡量避免耐藥性的過快產生。”馬小軍說。
但是如何合理應用，有時僅根據書本而沒有明確的細菌培養是很難的。劉正印認為，對微生物實驗室人員進行培訓，讓他（她）們掌握各種微生物的培養方法和技巧，提高培養的陽性率，為臨床醫生提供幫助非常重要。
因此，合理應用抗菌藥物不能僅單靠臨床的醫生，如果沒有微生物的結果，臨床的醫生就得憑自己的經驗判斷感染的部位、病原體、選擇的藥物等等。而不同醫院、不同科室、不同級別的醫生經驗差異很大，即使同一個層次的醫生經驗也不同。
除了用藥不當之外，在病房里也有互相感染的情況。
“我們醫院要求勤洗手，而且要求按正確的步驟洗，這樣就減少了細菌經醫源性傳播的可能性。”劉正印說。
加強家屬的探視也是為了避免細菌由家屬來傳播，這也是抗生素合理應用的部分。避免細菌在病人之間的傳播而產生耐藥性感染，也是值得重視的。
政策層面的規范也在進行。8年前，中國已出臺了關于抗菌藥物合理應用的相關辦法。2004年7月1日起，抗生素再次被明確規定為處方用藥。
據衛生部監測，協和醫院是北京市抗生素使用率最低的醫院。事實上協和醫院早在1984年就出臺了首個《北京協和醫院抗菌藥物臨床應用指南》。
衛生部即將出臺的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，將抗生素分為三大類，非限制類抗生素、限制類抗生素和特殊使用類抗生素。
“把抗生素分成三個級別使用在協和醫院已經實行很多年了。協和醫院將此作為績效考核的標準之一，如果使用不合理醫生會被扣獎金、找談話。”劉正印說。
中國把傳染科當成感染科
“如果根據‘濫用’的結論對整個抗感染領域進行評價并不適宜。舉個例子，如果一個孩子犯了錯誤是因為他不知道，能說是他的錯嗎？”馬小軍的詰問并非沒有道理。
“在中國一直把傳染科當成感染科，真正感染科醫生并不多，所以很多呼吸科和血液科的醫生都成了感染科醫生。”劉正印說，傳染與感染其實差別很大。感染性疾病包括傳染性疾病，后者僅是前者的子集。而專業的微生物檢測人員就更少了。
造成抗生素不合理使用的因素很多，馬小軍歸結為：缺乏兩個層面的重要的技術支撐。
首先，感染科醫生的專業隊伍的建設缺失，這是一個亟需解決的問題。目前我國多數醫院還沒有真正意義上的感染科的建制，現有的建制可以說是幾乎形同虛設。這是大問題、深層次的問題。
大多數感染性疾病的診治都是其他專業的醫生負責的。而感染科在國外是個專業學科。
“現在已經是時候從高等醫學教育的根基上，將醫科大學的培訓轉型到感染性疾病的培訓，因為它同時可以覆蓋傳染病。解放初期，由于感染性疾病高發，重視傳染病是應該的，但是現在可以轉了，也應該轉型了。如果再不做的話，短期內還是不會有質的改變。”馬小軍說。
中國的醫科大學到現在為止還著眼于傳染性疾病的培訓，而不是感染科的培訓。我們有傳染病教材、有微生物教材，但是沒有感染性疾病的教材。
通常培養一個醫學生需要5年，由醫學生培養成一名成熟的專科醫生至少需要10年。如果現在還不做，那么15年以后都不會有一個像樣的感染性疾病專科隊伍建設的局面。
“我們還能等15年嗎？社會大眾的健康需要還容許我們等15年嗎？”
第二個技術支撐，就是我們缺乏像樣的質量可靠的臨床微生物的支撐團隊。目前多數醫院的微生物室是不賺錢的，單純做微生物檢測無法生存。不專業就無水準，這是常識。
微生物室在現行醫療體系的運營管理模式下，必須考慮自身的生存發展，以現在的物價體系以及各種指標評價，很多醫院是不具備足夠檢測能力和資質來出具微生物診斷報告的。
有時候甚至會出現這樣的問題，微生物部門人員覺得像什么菌就報什么菌，很可怕。技術力量的缺失是非常緊迫的。
馬小軍建議，衛生行政主管部門應該考慮到實際需求，搭建一個平臺，依托像北大醫院、協和醫院等大型三甲醫院具有足夠資質的微生物部門，讓它的服務輻射到周邊區域的醫院。其他一些周邊的醫院就不要去考慮去建這種科室，有可能十年都不會遇到下一個少見的細菌讓你鑒定。
“微生物檢測的低水平重復是會造成巨大醫療資源浪費、會害人的。”馬小軍說。
如果能建立區域化的微生物診斷中心，可以保證多數微生物診斷能力不足的醫療機構重要的需求。既不需要浪費人力、物力等做沒有質量控制和保障的病原學鑒定，也可以讓能力足夠好的醫療機構的微生物部門兩性運轉，發揮集約化的整體優勢，為患者提供可信的檢測報告，從而科學指導抗菌藥物的應用。
抗菌藥物的處方包括兩個模式：經驗用藥和病原目標治療。
經驗用藥，是第一劑抗菌藥物處方時，醫生并不知道是什么菌導致的感染，但為患者的治療需要，應該開具的抗菌藥物治療。這個模式是最多的臨床抗感染模式，依靠的就是第一個層面的技術支撐，即專業的感染科醫生隊伍的建設，因為它需要經驗。
病原目標治療，是第二個層面的技術支撐。有能力、有資質的微生物診斷部門或區域化的微生物診斷中心，剛好可以幫助醫生做目標性治療。
馬小軍說，這兩點是解決目前不規范用藥的重要的基礎性工作。除此之外，沒有其他更好的辦法來實質性規范醫生使用抗菌藥物的行為。
對個人來說，只要勤洗手，就能大大降低感染幾率。
“現在采取行動、管理抗菌藥物在一定程度上有助于延緩耐藥性的出現；由于細菌耐藥性產生、傳播機制較多，醫療機構還應同時做好醫院感染控制工作，盡可能讓感染不發生。這是未來我們必須要走好的一條路。”馬小軍說。
（載自中國醫藥網） |