| 關于高血壓復方藥物的幾點考慮 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
近來，不斷有申請人就高血壓復方藥物的開發征求我中心的意見。現將我中心的觀點總結如下，以供參考。
一、高血壓疾病及其治療背景 1、高血壓疾病 高血壓目前已經成為嚴重影響人類健康的重要疾病。其中由于高血壓引發的腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及腎功能不全等嚴重并發癥的致殘、致死率高，給患者個人、患者家庭和社會均帶來沉重負擔，并嚴重消耗醫療和社會資源。目前，我國人群高血壓病患病率呈增長態勢，據統計，我國高血壓患者人數已達到2.5億，成人高血壓患病率為25%-30%，每年心腦血管病死亡350萬人，其中一半以上死亡與高血壓有關[1]。 我國高血壓病不僅患病人數多，而且知曉率、治療率和控制率顯著低于發達國家，呈現“三低”（分別為30.2%，24.7%，6.1%）特點，特別是經濟文化發展水平較低的農村或邊遠地區情況尤為嚴重，治療患者的血壓達標率僅為25%[2]。而其他國家，如日本、美國、德國等分別為61%，53%和34%[3]。 為加強高血壓病的防控工作，2012年5月，衛生部，科技部等15部門印發《中國慢性病防治工作規劃（2012-2015年）》[4]，該規劃設定2015年35歲以上成人血壓知曉率70%，高血壓規范管理率達到40%，管理人群血壓控制率達到60%；2012年10月，國務院印發《衛生事業發展“十二五”規劃》[5]，在“十二五時期衛生事業發展指標”中再次提出，高血壓患者的規范化管理率≥40%。 2、目前的治療手段 目前就化學藥而言，高血壓病的有效治療藥物主要有六大類，分別是：鈣拮抗劑、利尿劑，血管緊張素轉換酶抑制劑，血管緊張素受體抑制劑、β-受體阻滯劑，和α-受體阻滯劑等。這些藥物能有效地降低血壓，同時也不同程度地存在一定的藥物相關的不良反應。六類主要的抗高血壓藥物在國內已均有廣泛的供給和使用，以滿足臨床的治療需求。例如，鈣拮抗劑類藥物中的氨氯地平已有128個生產批準文號；硝苯地平更多達356個；血管緊張素轉換酶抑制劑中，僅依那普利就有34個；血管緊張素受體阻滯劑中單替米沙坦就有81個；β-受體阻滯劑中美托洛爾有52個批準文號之多，而纈沙坦氫氯噻嗪的復方批準文號有13個。故，目前我國高血壓藥物的市場供給量和種類是能夠滿足人們治療需求的。如何按照科學的診療原則，合理地使用好目前已經有的抗高血壓藥物，最大程度地降低血壓而同時減少不良反應，提高個體和患病群體的整體治療效果是目前高血壓治療中的突出問題。 3、高血壓疾病的特點、治療目標和理念 高血壓的發病與遺傳、飲食習慣、生活方式、社會等多方面的因素有關。高血壓患者群體中，各個體的發病原因不同、促使疾病進展和變化的主要影響因素不同、發病中伴隨的心血管危險因素也各不相同。故，高血壓的患病人群是一非均質的患病人群，其治療原則應遵循以下： （1）早期診斷。 （2）足夠的個體化、有針對性治療。治療要在充分的個體危險因素和危險等級評估后，選擇最有利于患者個體的降壓藥物和劑量。各個患者在高血壓的發生和發展過程中主要的影響因素不同；同時，伴隨的血脂、血糖，吸煙史等心血管危險因素不一；患者的肝腎功能狀態不同；合并使用的藥物也千差萬別；伴隨的心腦腎等靶器官損害的程度不同，這些因素使得高血壓藥物種類的選擇和劑量必須充分的個體化。 （3）治療過程中需不斷調整治療藥物的種類和劑量。高血壓初始治療通常不能一次性使患者的血壓達標，這時需要醫生針對患者的反應程度及時調整藥物種類或者劑量。另一方面，有的患者使用某些藥物出現了難以耐受的不良反應，這時需要醫生及時改變處方或者減低劑量。因此，治療過程特別是初期，需要醫生與患者不斷溝通，找到適宜的個體化治療方案。用固定處方和劑量一蹴而就的成功治療，概率是較低的。 （4）個體治療的最終目標要能降低主要心血管臨床終點事件，群體防控的整體目標要能有效地提升“三率”，并能減少社會醫療的整體支出。要合理地使用好目前已有的抗高血壓藥物，合理地降低血壓并能同時減少不良反應，就必須按照高血壓的防控特點，有針對性地采取措施。 二、高血壓治療中目前存在的主要問題 1、來自患者的聲音 部分高血壓患者使用的降壓藥物效果不好，不能滿意控制血壓，其可能的原因是患者并沒有使用到真正適合自己的降壓藥。如果高血壓患者在初次診療時沒有得到系統的診斷和危險因素的分析，初次治療后也沒有開展系統地隨訪和治療方案的調整，患者的主要危險因素在治療過程中沒有得到有效地管控，患者就難以得到適合自己的降壓藥物種類和最佳劑量。在治療過程中，要么降壓幅度不夠，不能達到目標血壓，要么出現不良反應，最終延誤治療，導致心血管終點事件的發生。 2、來自醫生的聲音 醫生在醫療實踐中積極推行三級預防策略，這對減少高血壓的發病率和降低高血壓導致的心血管事件（致殘、致死）發揮了非常重要的作用。三級預防，一是要有效地減少病人的危險因素，防止高血壓的發生；二是要對于已經發生血壓升高的病人，積極控制血壓和其他相關危險因素，預防心血管事件的發生；三是要對于已經發生過心肌梗死，卒中等重要事件的病人，防止再次發生和降低死亡率。但海量的高血壓患病人群和有限的醫療資源之間的矛盾，致使無論是在個體中開展精細化的治療，還是在群體中實現有效控制“三率”，都面臨著巨大的挑戰。 3、制藥界 近幾十年來，制藥界不斷推出的新的降壓藥品（主要包括六大類的單藥和組合的復方），在平穩控制血壓，降低心血管事件，延長患者生命中有著非常積極的貢獻。但近十年來在高血壓治療領域藥物的創新，缺少里程碑的突破性進展。專利，市場競爭等多種因素促使著制藥界尋找新的突破方向。在這樣的背景下，把已經上市的六大類單藥組合后做成不同的復方成為高血壓市場藥物研發的熱點。但新開發的復方，僅僅是在已有的高血壓藥物隊列中增加了一個“選項”，還是根據高血壓個體治療和群體防控的原則，實現了對個體終點事件和群體“三率”的有效控制？！ 4、高血壓復方藥物的歷史過程 高血壓復方藥物在我國的高血壓病防控歷史過程中發揮了非常重要的作用，在過去的相當一段時間里，由于我國處在缺醫少藥的年代，復方高血壓藥物在控制高血壓患者的血壓水平上是有著歷史性作用的。隨著生物醫學和藥學的發展，越來越多的新的靶點清晰的降壓藥問世，從本文所附的附錄中，可以看出，無論是單方還是復方，在六大類的抗高血壓藥物中，都有了充分的藥物種類和供給。但要把這些已有的降壓藥再重新按照排列組合的方式進行復方的開發，或者引入其他國家在開發過程中形成的差異處方，與當前高血壓治療過程中個體終點事件和群體“三率”的防控是不相適應的。 三、聯合治療和固定劑量復方 1、聯合治療和復方的關系 聯合治療是組合不同種類的藥物對疾病進行治療，以達到療效更好、安全性更佳之目的。由于不同的藥物組合，可以從不同的疾病靶點上發揮作用，他們可能起到療效協同或者相加的作用，也可能一種藥物拮抗另一種藥物的不良反應。聯合治療需要醫生根據臨床研究的證據，個人經驗，對具體的患者病情進行準確判斷，個體化地展開治療。同時，治療過程當中還要依據患者的治療反應，不斷調整藥物的種類和劑量。 聯合治療，存在自由的聯合治療和固定劑量的聯合治療。復方是固定藥物種類和劑量的聯合治療。與自由的聯合治療比較，突出的優點是改善患者的依從性，其主要的不足是藥物種類、藥物劑量的調整上欠靈活。 2、以提高依從性為目的，開發復方藥物的主要情況 由于復方存在改善依從性的明顯優勢，同時不可避免地帶來劑量調整欠靈活的不足，因此復方往往在治療方案較為固化，依從性嚴重影響療效和安全性的疾病中得以推崇。例如在一些疾病的治療中，病人需要同時服用多種藥物進行聯合治療，這些藥物的服藥時間分布在特定的時間或周期內，而且這些藥物需要一天多次使用，更為嚴重的是，一次或者少數幾次的漏服就會導致耐藥或者治療效果大幅下降的后果（如抗結核和HIV類藥品），這使得服藥的依從性成為治療中必須要解決的重要問題。在這些情況下的固定劑量復方對于保證療效，實現治療方案的依從性是十分重要的。 但對于個體化治療要求較高，治療過程當中需要不斷調整劑量，偶爾漏服不會導致治療效果出現明顯下降的疾病，則復方治療的必要性就沒有如此迫切。 3、以改善患者的臨床終點為目標，開發復方藥物的主要情況 如果兩種藥物在疾病的治療過程當中，多數情況都需要“捆綁”在一起，而聯合治療與單藥治療比較，能用前瞻性的臨床試驗證明在臨床的重要終點上帶來突破性的獲益，此時復方的開發也會變得意義重大。例如在我國75%的高血壓病人伴隨有同型半胱氨酸的升高，流行病學的資料顯示高血壓和高同型半胱氨酸協同增加腦卒中的發生風險，在中國開展的腦卒中一級預防研究（China Stroke Primary Prevention Trial；CSPPT）[6],納入15000例高血壓患者，隨訪5年，隨機分組比較依拉普利單藥治療和依拉普利聯合葉酸治療對于腦卒中的影響。像這種多數情況需要聯合用藥，有臨床終點獲益的流行病學證據，大規模臨床試驗對于臨床終點可能存在突破性貢獻的聯合用藥轉化成復方的標準治療后，給患者和公共衛生帶來的獲益將是十分有意義的。 4、以提高藥物安全性為目標，開發復方藥物的主要情況 在高血壓復方藥物中，血管緊張素轉換酶抑制劑和利尿劑組成的復方是最經典的復方之一。血管緊張素轉換酶抑制劑可能帶來血鉀升高的不良反應，而噻嗪類利尿劑可以明顯地減少這種不良反應的發生，同時兩類藥物具有協同降壓的效果，這種復方的組合在臨床上受到廣泛的歡迎。當然該類復方的開發，針對的是單藥使用過程中，較為頻繁發生的，帶有普遍臨床意義的不良反應，如血管緊張素轉換酶抑制劑和噻嗪類利尿劑引起的血鉀異常是這類藥物單獨使用經常出現的不良反應，而對于發生率低的不良反應則應該進行個體化有針對性地處理，不能通過固定模式的，標準化的復方來解決。 四、針對固定劑量高血壓復方，各方面的聲音 1、有認為復方是將來的趨勢 由于復方可以增加患者的依從性（非治療方案和目標的依從性），有認為復方是將來發展的趨勢。但個體化治療是目前在所有醫學治療領域的主要潮流。疾病因人而異，對藥物分子的反應也因人而異，因此個體化治療也理應成為我國高血壓治療的發展趨勢。對于某些病人，血壓水平高，病程長，伴有多種危險因素或者腎、心、腦等靶器官損害的，確需聯合使用兩種以上強效降壓藥物（目前復方申報的主要類型），此時更應依據醫師的經驗，個體化地開展治療。 復方推崇的是一種推薦給病人的標準化治療方案。在開展這種標準化治療前，要找到適用這個標準治療的特定人群，與其他治療方案相比，這些人群能從中得到降低心血管事件風險的獲益，也就是說，個體的心血管終點事件和群體的“三率”是否得到了有效的管控。 2、部分醫師認為單藥難以控制的高血壓，需要復方治療 在各種權威指南和文獻中，聯合治療作為血壓明顯升高病人的初始治療已經被明確推薦。但聯合治療不等同于固定劑量的復方！ 以個體化為基礎，在醫師經驗和循證醫學指導下的個體化、自由聯合治療方案是切實可行的，強化醫師對于個體化和聯合治療的培訓，是大幅提高控制率的有效手段。即使有一些特定的人群需要復方治療，附錄中所列的復方種類也已經給醫患提高了充分的選擇，藥物的可及性不成為目前突出的矛盾。 3、社會的聲音 在患者教育、醫患比例失衡的基礎上，患者迫切需要的是醫師有針對性地處方和治療。我國高血壓治療過程中存在的知曉率、治療率和控制率的“三低”現象，更多地應該通過對公眾的宣傳教育、與高血壓病相關醫學知識的普及、醫患的交流等措施，讓公眾中有更多的人關心自己的血壓，以提高知曉率；讓醫生盡早地給患者以準確診斷進行治療以提高治療率；讓醫患之間更多交流，在治療過程中適當調整藥品種類和劑量，針對危險因素綜合進行防治以提高控制率。這些手段主要是通過對于公眾和患者的管理予以實現，固定復方藥物在其中的作用相對有限。 五、藥品審評中心的考慮 藥品審評是從患者個體、群體以及社會效果的角度，評估看待高血壓復方藥物的開發的。對此，中心有以下主要觀點。這些觀點是在結合了疾病特點、已有的治療方法、目前存在的主要問題、臨床治療中的主要需求、社會資源的合理引導、上市要求的整體考慮等方面提出的。對中心觀點的理解不應僅僅從其中的某一條去單純理解。 1、疾病人群和標準化治療 標準化治療的確定需要通過臨床試驗的研究人群投射到上市后的廣泛治療人群。復方推崇的是一種標準化治療，開發復方時需要回答：（1）與其他治療相比（如自由聯合治療），哪些人群更適合該特定劑量的標準化治療？（2）針對該人群，復方能否降低這一人群的血壓控制水平和心血管終點事件？ 2、新的復方要有能使病人在臨床終點上獲益的證據 高血壓的治療要能使病人在心血管的臨床終點上獲益，而不應僅僅局限于血壓的控制。新的降壓藥物帶來臨床終點獲益的證據強度直接影響著醫生的處方傾向。新的復方要有能使病人在臨床終點上獲益的證據。 3、不鼓勵沒有真正終點獲益的復方，并沒有限制醫師和患者在個體化基礎上的聯合治療 醫師和患者在個體化基礎上的聯合治療，隨著指南的推薦和治療觀念的變化，會越來越普遍。不鼓勵復方，并沒有限制和影響醫生對于聯合治療的處方，而是更加增加了醫生在聯合治療中經驗判斷和專業化推薦的分量。 4、鼓勵患者和醫師的交流，建立良好的互動關系，共同控制血壓。 5、節約社會資源，避免重復和沒有實質性治療價值的產品開發。引導社會資源向更有利于高血壓疾病控制的產品和項目上投入。 現有的六大類主要高血壓藥物和復方制劑，在高血壓的治療中發揮著重要的貢獻。在藥品供給基本能夠滿足市場需求的前提下，再以“排列組合式”地開發種類繁多的復方，在未被滿足的臨床需求上的貢獻可能相對有限。高血壓的防治需要醫師、患者、社會多方面的努力。社會的資源應投向能真正減少高血壓患者臨床終點事件的新靶點、新化合物、新劑型和新復方等方面。 備注： 1、本文中闡述的是對于復方的主要態度，對不同注冊分類，不同申請來源的復方均適用。 2、新的復方：既包括單藥為沒有上市的化合物組成的復方，也包括已經上市的單藥新的組合。 3、臨床終點：包括的是目前被公認的死亡，心血管死亡，卒中，心肌梗死，慢性腎功能不全等影響到病人生命結局的主要事件 參考文獻： 1、www.pepole.com.cn ；2012年10月9日 2、中國高血壓防治指南（第三版），2010年修訂，2011年發布 3、Kearney PM, et al. J Hypertension 2004;22:11-9. 4、《中國慢性病防治工作規劃（2012-2015年）》，2012年5月 5、《衛生事業發展“十二五”規劃》, 2012年10月 6、China Stroke Primary Prevention Trial（CSPPT）；Identifier NCT00794885; www.clinicaltrial.gov 附錄：已經在市場上流通的抗高血壓藥物
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