一個新藥從最初的發現到后續的研究與開發，經過了大量的藥學研究、非臨床動物研究和臨床研究，在通過了各個專業的技術審評環節后，走到最終批準上市經歷了長期艱苦的科學研究，而所獲得的研究成果，并能夠與社會和用藥者見面的結晶就濃縮在申請人最終提供的“藥品的質量標準（化學藥品）”或“制造和檢定規程（生物制品）”、“說明書”和“標簽”這三份文件中。這些文件對于保證藥品的質量控制，指導臨床醫生和患者安全和有效用藥的意義重大。
由于歷史的原因，我國的藥品說明書和標簽尚存在很多不完善之處，直接影響了藥品的臨床安全和有效使用。國家食品藥品監督管理局為了加強藥品說明書和標簽的管理，于2006年3月10日發布了《藥品說明書和標簽管理規定》（局令第24號），全面展開了相關內容的修訂工作。在2007頒布的《藥品注冊管理辦法》中的第十一章“藥品注冊標準和說明書”中的第三節，專門對“藥品名稱、說明書和標簽”作了相應的規定，要求“申請人應當對藥品說明書和標簽的科學性、規范性與準確性負責”。隨后又相繼出臺了《藥品說明書規范細則（暫行）》、《藥品包裝、標簽規范細則（暫行）》，以及藥品審評中心組織起草的《化學藥品、生物制品說明書指導原則（草案）》。
作為技術把關的國家藥品審評中心，高度重視這些文件的科學性和指導性作用，在審評環節中設立了專人對這三份文件進行最終的校核。盡管前期已經做了大量工作，但是，在這些文件的校核中仍發現了許多問題，尤其是說明書中的問題最為突出，由于標簽中的許多內容來自說明書，所以其連帶的問題同樣不少。這些問題反映了某些申請人：1）對這三份文件的重要性認識不足，對于相關的法律法規沒有認真遵照執行；2）對文件的書寫不認真、不嚴肅，不注重科學性和嚴謹性，有的說明書甚至將未批準的、與適應證無關的用法用量等內容寫入其中；3）書寫不規范，錯、漏字等問題較嚴重。
本文將在校核工作中發現的一些常見共性問題整理歸納如下，結合個人對其中問題的一些看法與大家共同討論，希望申請人今后在提交此類文件時能夠引起的重視，避免類似問題的出現。
1 一般性問題
下面將涉及質量標準、說明書、標簽校核中發現的共性問題，以及在這些文件中描述不一致的問題匯總如下：
1.1 文件的規范性
由于這三份文件均具有一定的法律效應，而且關系到藥品的質量可控性和臨床用藥的安全性和有效性，所以這些文件的書寫要求規范、科學。文字描述應精煉，表達內容應嚴謹；段落層次應清楚，邏輯性強。在校核的這三份文件中發現有相當一部分文件的書寫格式、段落分割、標點符號等并未按中文的書寫要求，例如，每一段落前的首句應空兩格而采用的是英文書寫的頂格格式；標點符號，尤其是翻譯的文字，有的套用的是英文的標點符號，如中文對于并列句應使用分號，而英文使用的是逗號。以下歸納了某些常見的共性問題：
1.1.1 項目完整性
根據《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）和《藥品說明書和標簽管理規定》，每一份文件中所要求的相應項目應完整，在校核中發現有的文件中存在漏項情況，例如說明書中遺漏了[藥理毒理]或其中有關的毒理內容、[包裝]項；質量標準中遺漏了藥品名稱的漢語拼音和（或）英文名稱、[有效期]項，以及進口藥品遺漏了[復核單位]等。尤其是標簽中的項目要求，很多申請人未按照局令24號的要求提供所要求的項目和內容，所以建議申請人在提交文件前，應按照相應的規定，逐項核對，以免遺漏。
1.1.2 用詞規范性
用詞的規范反映了在專業上的科學和嚴謹，由于許多文件是多年前已經形成的，其中有些藥學名詞與醫學名詞已廢棄，并已規范使用。
總體上，涉及藥學內容的用詞，由于有《中國藥典》作為參照，所以相對問題較少，但是也仍然存在個別問題，如理論塔板數、吐溫、系統適應性、吸收度，目前在《中國藥典》中已分別規范為理論板數、聚山梨酯、系統適用性、吸光度；另外《中國藥典》已發布了2010年版，目前提交的質量標準文件有的仍參考的是2005年版。有的未標注參考的是哪一年版的。在書寫上常發現將2010“年版”寫成2010“版”等。
在說明書中的規范化問題較多，例如有的主、謂、賓語次序顛倒；有的詞句邏輯性差，不知所云；有的用詞口語化，如“發抖”（應用“寒戰”），“肝病”（應用“肝臟疾病”）；“來”評估、“來”減少、“來”逆轉這些詞實際上“來”字是多余的。文件中出現問題較多的是有關醫學規范用詞，在《藥品注冊管理辦法》中的第七條要求“藥品說明書和標簽應當使用國家語言文字工作委員會公布的規范化漢字，增加其他文字對照的，應當以漢字表述為準�！� “第十條：藥品說明書對疾病名稱、藥學專業名詞、藥品名稱、臨床檢驗名稱和結果的表述，應當采用國家統一頒布或規范的專用詞匯，度量衡單位應當符合國家標準的規定”。由于涉及的專業術語內容太多，所以在此僅列舉其中最常見的某些用詞（以下括號外的為目前規范用詞，括號內的為曾用或錯誤用詞）：適應證（適應癥）、禁忌證（禁忌癥）、綜合征（綜合癥）、并發癥（合并癥）、心肌梗死（心肌梗塞）、腦梗死（腦梗塞）、腦卒中（中風）、剖宮產（剖腹產）、死亡率（病死率）、變態反應（過敏反應）、發熱（發燒）、水腫（浮腫）、瘙癢（搔癢）、心律失常（心率失常）、肌內注射（肌肉注射）、肝硬化（肝硬變）、同工酶（同功酶）、血紅蛋白（血色素）、白/紅細胞（白/紅血球）、三酰甘油（甘油三酯）、天門冬氨酸氨基轉移酶（谷草轉氨酶)、丙氨酸氨基轉移酶 (谷丙轉氨酶)、抗生素（抗菌素）、革蘭陰性/陽性（革蘭氏陰性/陽性）、大腸埃希菌（大腸桿菌）、銅綠假單孢菌（綠膿桿菌）、成分（成份）、組分（組份）、機制（機理）。建議申請人在提交文件時，可參閱最新版的全國自然科學名詞審定委員會公布的“醫學名詞”和（或）“英漢醫學詞匯”，也可參考中國核心期刊中的規范要求。
1.1.3 計量單位、數字及符號
在校核中出現的問題最多的是法定計量單位及其符號用法不規范或不統一,例如在同一文件中，μg/kg有的用中文書寫，有的用單位符號；在同一文件中，活性單位有三種寫法，即IU、AXaIU、AXaIU/kg。建議在使用上可參閱《法定計量單位在醫學上的應用》( 中華醫學會雜志社編，第3 版，北京: 人民軍醫出版社, 2001)。
數字的表達很不統一，通常用阿拉伯數字（除非有特殊要求）；超過4 位數字時,每3位空1/4 格, 不用逗號分隔，如: 3 219 000 。
多數文件中表示時間單位的符號不統一。如果擬用縮寫表示，通�？蓪ⅰ疤臁⑿r、分鐘、秒”分別用“ h、d、min、s ”表示；年、月、周則用漢字。
應注意上、下標的標注，如Cmax , Tmax 、t1/2 、131I, 32P。
單位書寫也很不規范，在同一文件中有多種寫法。通常要求： 1-2% 應為1%～2%；10 mg-20mg 應為10～20 mg；Diamonsil C18 ( 150 mm ×4.6mm，5 μm) ，而不用( 150 mm*4.6mm*5 μm)等。
有的要求小寫的字母如“kD”寫成了“KD”等。
1.1.4 表格和圖
在提交的質量標準和說明書的文件中均存在很多問題，尤其是后者，例如同一文件中或文件之間的表格形式各異，且不規范，例如多數表、圖無表序、表題。表題與圖題應簡明扼要、力求簡短，盡量不使用標點符號。表格建議應按照目前發表論文所要求的，使用三線表。通常正文與圖、表的內容不應重復，文字已經表達的盡量不再用圖表。表中文字的排列要求通常是主語在左側，自上而下逐行排列,謂語在上方橫向位置，自左向右排列。表題和表中的內容應有自明性。表中引出的標注內容應在表的底線下方注明。
1.1.5 其他問題
對于根據英文資料翻譯的文件，問題最多的為譯文的專業性、準確性不夠。存在語法不當、詞不達意，錯、漏字和專業表達不準確等。建議對于翻譯的內容，提交藥品審評中心前應請專業人員審核。
對于文中的縮寫字母，多見的問題為：首次出現的縮寫無中文詞義；有的標注了中文詞義及其縮寫，但是在文件中反復出現中文詞義及其縮寫；有的首次出現未標注而在后面出現時標注；有的使用的為非目前規范的縮寫，例如天門冬氨酸氨基轉移酶的縮寫應為“AST”，已經不使用“SG0T” ；丙氨酸氨基轉移酶縮寫為“ALT”，已經不使用“SGPT”。
在某些文件中，藥品的通用名稱和商品名混用；有些則使用商品名（應避免使用）。
有為數不少的申請人提交的標簽為影印件，不但字跡不清楚，由于屬非可編輯文檔，所以對于其中存在的問題無法修改。而退回申請人修改后，返回的文件又無法完全拷貝到所需編輯的文檔中，所以往返多次，不但增加了工作量，而且延誤了審評時限。因此在提交文件前，一定要確認其為可編輯和修改的文擋，而且復制時不會丟失其中的內容。
2 某些項目中的共性問題
由于質量標準、說明書、標簽各個文件中內容有著密切的相關性，有的內容要求在三份文件中的描述必須一致，但是，從提交的文件發現，在三個文件中均涉及的[藥品名稱]、[性狀]、[規格] 、[貯藏] 、[企業] 等項目的內容描述，在各個文件中有的不完全一致，以下列出的問題項目有的涉及到三個文件之間，有的涉及兩個文件之間內容的共性問題。
2.1 [藥品名稱]
在三份文件中均可能涉及藥品的“中文名稱”“英文名稱”“漢語拼音名稱”。實際上出現的問題只要提交之前能夠認真參照《中國藥典》中的拼寫進行核對，以下列出的問題都可避免。主要問題包括：1）兩個或三個文件之間的藥品名稱寫法不一致；2）有藥品名稱拼寫漏字或添字、錯字；3）詞或詞組的首個字母未大寫；4）詞組之間的空格或連接未按照《中國藥典》的規范要求；5）質量標準的抬頭的藥品名稱中，無漢語拼音和（或）英文名稱；有的漢語拼音（應在先）和（或）英文名稱（應在后）位置顛倒。
2.1.1 中文名稱不一致
質量標準和說明書的藥品中文名稱不一致，如說明書中為“XXX分散片”（此為正確），而質量標準中的為“XXX片”；有的應該連寫的未按《中國藥典》的規范要求書寫；有的拼寫錯誤等；以下列舉了常見的某些問題：
2.1.2 漢語拼音名稱不規范或錯誤
- 重組人干擾素α2b注射液
原文拼寫：Chong Zu Ren Gan Rao Su α-2b Zhu She Ye
正確拼寫：Chongzu Reng Ganraosu α2b Zhusheye
- 注射用復方維生素
原文拼寫：Zhusheyong fufang weishengsu
正確拼寫：Zhusheyong Fufang Weishengsu
- 氯沙坦
原文拼寫：LvShatan
正確拼寫：Lüshatan
- 豬纖維蛋白粘合劑
原文拼寫：Zhuyuan Xianweidanbai Nianheji
正確拼寫：Zhu Xianweidanbai Nianheji
- 多維賴氨酸糖漿
原文拼寫：Duo Wei Lai An Suan Tang Jiang
正確拼寫：Duowei Lai’ansuan Tangjiang
- 丙型肝炎病毒抗體診斷試劑盒(酶聯免疫法)
原文拼寫：Bingxing Ganyan Bingdu Kangti Zhenduan Shijihe (Meilian Mianyi fa)
正確拼寫：Bingxing Ganyan Bingdu Kangti Zhenduan Shijihe (Meilianmianyifa)
- 人血白蛋白
原文拼寫：Ren Xue Bai Dan Bai
正確拼寫：Renxue Baidanbai
- 外用溶液
原文拼寫：Waiyong Rongye
正確拼寫：Waiyongrongye
- 腸溶片
原文拼寫：Changrong Pian
正確拼寫：Changrongpian
- 咀嚼片
原文拼寫：Jujue Pian
正確拼寫：Jujuepian
- 緩釋膠囊
原文拼寫：Huanshi Jiaonang
正確拼寫：Huanshijiaonang
2.1.3 英文拼寫不規范或錯誤
- 重組人干擾素α2b注射液
原文拼寫：Interferon alfa-2b injection
正確拼寫：Recombinant Human Interferon α2b Injection
- 重組人粒細胞刺激因子注射液
原文拼寫：Recombinant Human Granulocyte Factor Injection
正確拼寫：Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection
- 注射用重組人凝血因子Ⅷ
原文拼寫：Recombinant Coagulation Factor VIII for Injection
正確拼寫：Recombinant Human Coagulation Factor Ⅷ for Injection
- 人血白蛋白
原文拼寫：Albumin from Human Plasma
正確拼寫：Human Albumin
2.2 [性狀]
性狀應包括藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數等。存在的主要問題是文件之間的描述不一致。通常以質量標準為準，但是有時質量標準的內容也有錯誤。
- 鹽酸西替利嗪片
質量標準：本品為白色或類白色片，或薄膜衣片，薄膜衣片除去包衣后，顯白色或類白色
說明書：本品為薄膜衣片，除去包衣后，顯白色或類白色
標簽：本品為白色或類白色片。
- 兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白
說明書：本品為白色疏松體粉劑（此與質量標準一致）
標簽：白色凍干粉
- 纈沙坦膠囊
質量標準：本品為硬膠囊，內容物為白色顆粒和粉末。
說明書：本品內容物為白色或類白色顆粒和粉末。
標簽：本品內容物為白色或類白色顆粒和粉末。
- 甲磺酸多沙唑嗪緩釋片
質量標準、說明書、標簽：本品為白色薄膜衣片，衣層上開有激光小孔，除去薄膜衣后顯白色或白色（應為類白色）。
2.3 [規格]
規格是指每支、每片或其他每一單位制劑中含有主藥（或效價）的重量或含量或裝量。生物制品應標明每支（瓶）有效成分的效價（或含量及效價）及裝量（或凍干制劑的復溶后體積）。表示方法一般按照中國藥典要求規范書寫，有兩種以上規格的應當分別列出。存在的主要問題是文件之間的規格描述不一致，或標注的分子式書寫不一致，以及分子式中的元素阿拉伯數字未標注下標等。
- 司他夫定膠囊
質量標準：5mg
標簽：5mg（按C10H12N2O4C計）
- 注射用頭孢地嗪納
說明書：按C20H20N6O7S4計算（1）0.25 （2）1.0g
標簽：1.0g(按C20H18N6Na2O7S4計算)
2.4 [貯藏]
貯藏的具體條件應按要求書寫，并注明具體溫度。生物制品應當同時注明制品保存和運輸的環境條件，特別應明確具體溫度。存在的主要問題是文件之間的貯藏條件描述不一致；有些同一品種在《中國藥典》使用的為遮光，而提交的文件中使用的為避光等。
- 安立生坦薄膜衣片
說明書：在15～30℃溫度下保存。
質量標準：遮光，密封保存。
- 苯磺酸氨氯地平片
說明書：遮光、密閉保存。
質量標準：遮光，密封保存。
- 鹽酸表柔比星
質量標準：遮光，密封，在2～8℃冷藏。
標簽：2～8℃冷藏
2.5 [包裝]
該項應包括直接接觸藥品的包裝材料和容器及包裝規格，并按該順序表述。存在的主要問題是文件之間的描述不一致；未按所要求的順序表述等。
- 依達拉奉注射液
說明書：玻璃安瓿
標簽：6支/盒
- 非那雄胺片
標簽：同標簽中的中、英文標注的不同，如“10 Tablets” 和“7片/盒”。
- 氫溴酸加蘭他敏緩釋片
說明書：藥用PVC/PVDC硬片、鋁箔包裝；10片/板X 1板/盒。
標簽：藥用PVC硬片、鋁箔包裝；10片/板X 1板/盒。
2.6 [生產企業]
該項要求國產藥品內容應當與《藥品生產許可證》載明的內容一致，進口藥品應當與提供的政府證明文件一致。存在的主要問題是文件之間的描述不一致。
- 貝美前列腺素滴眼液（進口產品）
質量標準：美國Allergan Sales LLC
說明書：ALLERGAN
2.7 [企業地址]
- 貝美前列腺素滴眼液
說明書：8301 Mars Drive, Waco, TX 76712, 美國
標簽：8301 Mars Drive, Waco, 7X 76712 USA
- 塞克硝唑
申報表：湖北省葛店經濟技術開發區科益工業園
標簽：湖北省武漢市洪山區關東科技園3-3號4樓
3 結語
以上列舉了在校核的樣稿文件中發現的共性問題，這些問題反映了申請人在提交文件前沒有認真負責地對這三份文件（包括與最初申請表中內容的一致性校對）進行統一的、前后提交內容的校核。由于在藥品審評的過程中，有的企業名稱或生產地址等內容發生了變更，因此在后面提交的這些文件中的內容與前期提交的申請表中的內容已發生了改變，而對這些變更應在提交文件時進行說明，有些變更還需要提交相應的證明性文件，如企業的名稱變更；有些變更，如生產地址發生了變更則可能需要退回重新進行GMP認證等。
存在的這些問題一是反映了在已上市的許多說明書中仍然存在很多問題，如原說明書不完善、不規范、動態修改不及時；二是反映了申請人對于提交的說明書沒有認真修訂或跟蹤最新信息進行修改，如有些進口的說明書，在FDA或EMEA的說明書已經添加了“黑框警告”或在“不良反應”項增加了新的內容，但是，所提交的說明書中沒有增加該部分的內容。在《藥品注冊管理辦法》中的第一百四十四條指出：“申請人應當跟蹤藥品上市后的安全性和有效性情況，及時提出修改藥品說明書的補充申請”。發現這些問題后，有可能由于某些文件中的重要內容需要申請人增補，或有些需對文中的某些詞義、文字進行確認或修訂，或重新提交。這一過程不但增加了審評人員的工作量，需要反復與申請人多次聯系確認，有的甚至根據提供的聯系方式，聯系不到申請人或聯系人已更換單位。這些問題對于申請人而言，原本可以在時限內完成的工作而拖延了審評時限。所以建議申請人在提交前詳細了解相關法規和規定要求：
1）對“質量標準”部分的內容，可參考《中國藥典》同品種或類似品種的規范要求進行認真地核對；
2）參照《藥品注冊管理辦法》以及其他規定的相關要求。對于書寫說明書中涉及技術部分的內容，建議可參考權威機構最新發布的說明書，并請相應臨床專業的醫生進行最終文件的審核，因為不同疾病的專業術語表達有其特殊用語。有些翻譯的文件，需要逐字逐句推敲，以免準確性與原文有差異。闡述的內容應準確、易懂，既要醫生明白，也需要讓病人了解，避免因闡述不清楚，如用法描述不清楚可能造成臨床用藥操作有誤而影響安全和有效用藥。另外，應注意及時增補最新發現的不良反應等重要內容，因為這些內容的及時增補告知可以提高臨床的安全和有效用藥，避免可能發生的不良后果和可能涉及的法律糾紛等問題。對申請人而言，說明書和標簽的內容不但可保護醫生開具處方和患者用藥的知情權益，同時也是申請人保護自身權益的法律依據。申請人應該明確了解任何藥品都存在不良反應，說明書中任何可能涉及發生不良反應的項目，都應盡量書寫規范、完善，不應遺漏已知的相關內容。
3）《藥品注冊管理辦法》第三條指出“藥品的標簽應當以說明書為依據，其內容不得超出說明書的范圍，不得印有暗示療效、誤導使用和不適當宣傳產品的文字和標識”。對于藥品的內、外標簽的內容要求在第十七、十八條中有明確的規定。對于藥品的標簽中要求的項目不應漏缺。申請人應審核標簽所描述的內容，并應與說明書中的內容基本一致。其內容的繁簡程度應參照局令24號的具體要求。
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