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目    錄

1 介紹
1.1 目標(biāo)
1.2 概述
1.3 一般原則
2 在申請(qǐng)上市文件中的位置
3 應(yīng)提交的數(shù)據(jù)
3.1 總體信息
3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
4 提取研究
5 相互作用研究
5.1 遷移（浸出）研究
5.2 吸附研究
6 毒理學(xué)資料/文獻(xiàn)
7 術(shù)語(yǔ)解釋
附件1 申報(bào)資料決策樹
附件2 塑料包裝材料申報(bào)資料決策樹
附件3 提交信息對(duì)照表

1 介紹
1.1 目標(biāo)
      制定本指導(dǎo)原則旨在替代《醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法》3AQ10a的“直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則”，同時(shí)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)在原料藥和制劑申請(qǐng)上市時(shí)，應(yīng)針對(duì)其直接接觸藥品的塑料包裝材料提供相關(guān)信息。
      本指導(dǎo)原則涉及人用藥品和獸藥所用的直接接觸藥品的塑料包裝材料的申請(qǐng)。對(duì)于人用藥品，本指導(dǎo)原則涉及歐盟法規(guī)2003/63/EC（法規(guī)2001/83/EC的修正版）附錄I第一部分第3單元的章節(jié)3.2.1.6、3.2.2.2和3.2.2.7；對(duì)于獸藥，則涉及歐盟法規(guī)2001/82/EC的附錄I第二部分的章節(jié)A、C和G。
1.2 概述
      本指導(dǎo)原則囊括了對(duì)直接接觸藥品塑料包裝材料的具體要求。對(duì)于其他包裝材料或容器密封系統(tǒng)的特性，如包材性能，本指導(dǎo)原則不會(huì)考慮為它們制定一個(gè)合適的總體要求。
      本指導(dǎo)原則范圍僅限于直接接觸藥品塑料包裝材料，也就是與原料藥或制劑發(fā)生直接接觸的包裝材料，它們可能只是容器密封系統(tǒng)中的容器、封蓋或其他部件的某一部分。彈性體、天然和人工橡膠不在本指導(dǎo)原則范圍之內(nèi)。
      本指導(dǎo)原則不適用于對(duì)采用已批準(zhǔn)包材的上市藥品進(jìn)行回顧性研究。但是，對(duì)于新注冊(cè)申請(qǐng)，或者引入新直接接觸藥品塑料包材的變更申請(qǐng)，無論該包裝材料是首次應(yīng)用，還是已經(jīng)用于原料藥或制劑，都必須符合本指導(dǎo)原則的要求。
1.3 一般原則
      為塑料包裝材料提供什么樣的數(shù)據(jù)由具體情況而定，對(duì)于原料藥，取決于其物理狀態(tài)（具體見附件I的決策樹），對(duì)于制劑，則取決于劑型和給藥途徑（具體見附件II的決策樹）。以什么樣的格式提供數(shù)據(jù)呢？對(duì)于人用藥品，應(yīng)根據(jù)歐盟《醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法》2B卷《注冊(cè)通知》中的CTD第3單元的章節(jié)3.2.S.6、3.2.P.2.4和3.2.P.7規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)格式提供數(shù)據(jù)；對(duì)于獸藥，則應(yīng)根據(jù)歐盟《醫(yī)藥產(chǎn)品管理辦法》6B卷《注冊(cè)通知》中第二部分的章節(jié)A、C和G規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)格式提供數(shù)據(jù)。附件III的對(duì)照表比較了歐盟CTD格式與較早版本的人用藥品（《注冊(cè)通知》2B卷，1998年版）的數(shù)據(jù)要求及當(dāng)前版本的獸藥（《注冊(cè)通知》6B卷，2004年版）的數(shù)據(jù)要求。
      本指導(dǎo)原則的理解和掌握需要與一些其他方面的指導(dǎo)原則同步進(jìn)行。對(duì)于人用藥品，這些指導(dǎo)原則包括：藥物制劑研發(fā)指導(dǎo)原則（CPMP/QWP/155/96）、穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和新制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（CPMP/ICH/2736/99）--CPMP/ICH/380/95的修訂版、穩(wěn)定性試驗(yàn)：已上市原料藥及其制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（CPMP/QWP/122/02）。對(duì)于獸藥，這些指導(dǎo)原則包括：藥物制劑研發(fā)指導(dǎo)原則（CVMP/315/98）、新原料藥和新制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（CVMP/VICH/899/99）、已上市原料藥及其制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（CVMP/846/99）。
      同時(shí)，對(duì)于歐盟關(guān)于接觸食品的塑料材料及制品的立法規(guī)定（特別是關(guān)于接觸食品的塑料材料及制品的委員會(huì)法令2002/22/EC），當(dāng)出現(xiàn)在本指導(dǎo)原則中時(shí)，應(yīng)予以充分考慮。
2 在申請(qǐng)上市文件中的位置
      為便于閱讀，人用藥品的CTD規(guī)定了申請(qǐng)上市文件的格式和內(nèi)容，本指導(dǎo)原則僅提供CTD格式下相關(guān)研究?jī)?nèi)容的放置位置。對(duì)于獸藥，相關(guān)信息的放置位置參考附件III的對(duì)照表。
      原料藥的容器密封系統(tǒng)[3.2.S.6]
      這份資料需提供原料藥的容器密封系統(tǒng)所用的塑料材料的信息，包括：
      ●章節(jié)3.1中的材料類型和性質(zhì)的總體信息；
      ●塑料材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（見章節(jié)3.2）
      ●根據(jù)情況需要，提供提取研究和相互作用研究結(jié)果（見章節(jié)4和章節(jié)5），和/或毒理學(xué)資料（見章節(jié)6）；
      藥物制劑研發(fā)[3.2.P.2.4]
      應(yīng)提供制劑研發(fā)過程中的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，以證明所選擇的塑料材料支持藥品的穩(wěn)定性、質(zhì)量一致性和相容性，并與給藥方法相適應(yīng)，如果生產(chǎn)過程中有滅菌步驟，還應(yīng)與滅菌工藝相適應(yīng)。具體研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括：
      ●根據(jù)需要，提供提取研究和相互作用研究（見章節(jié)4和章節(jié)5），和/或毒理學(xué)資料（見章節(jié)6），以證明塑料材料與藥品的相容性。
      ●應(yīng)對(duì)塑料材料的光敏感性進(jìn)行研究，以判斷材料因光照產(chǎn)生的降解產(chǎn)物是否對(duì)包材與藥品的相容性產(chǎn)生顯著影響。
      ●根據(jù)情況，提供塑料材料受藥品生產(chǎn)工藝的影響，如滅菌條件。
      藥物制劑的容器密封系統(tǒng)[3.2.P.7]
      在CTD第3單元所需提供的信息應(yīng)包括如下內(nèi)容：
      ●描述所采用的容器密封系統(tǒng)，明確所有的塑料組件。
      ●提供所選擇的塑料材料的概括說明，例如按本指導(dǎo)原則章節(jié)3.1所述。
      ●每一個(gè)塑料材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如章節(jié)3.2所述。
3 應(yīng)提交的數(shù)據(jù)
3.1 總體信息
      與原料藥或制劑直接接觸的包裝中所有的塑料材料，都應(yīng)提供以下信息：
      ●材料的化學(xué)名稱。
      ●所有單體的化學(xué)名稱。
      除此之外，對(duì)于與非固體原料藥或非固體制劑直接接觸的塑料材料，還應(yīng)提供以下信息：
      用于非固體原料藥包裝的塑料材料：
      ●如果包材未被歐洲藥典或其成員國(guó)藥典收載，并且供應(yīng)商也無法證明包材符合相關(guān)食品法規(guī)，那么就需要提供塑料材料中所有的定性組成，包括各種添加劑，例如抗氧劑、穩(wěn)定性、增塑劑、潤(rùn)滑劑、溶劑和/或干燥劑。
      用于非固體制劑包裝的塑料材料：
      ●當(dāng)制劑屬于吸入制劑、注射劑或眼用制劑時(shí)，應(yīng)提供包裝材料的供應(yīng)商。
      ●當(dāng)制劑屬于吸入制劑、注射劑或眼用制劑時(shí)，如果包材未被歐洲藥典或其成員國(guó)藥典收載，并且即便所用添加劑由藥典專論中批準(zhǔn)中的添加中選取且用量在其規(guī)定限度之內(nèi)，都應(yīng)提供塑料材料中所有的定性組成，如上所述，包括各種添加劑，例如抗氧劑、穩(wěn)定性、增塑劑、潤(rùn)滑劑、溶劑和/或干燥劑。如果非固體制劑用于口服或局部給藥（不包括眼用），當(dāng)采用非藥典收載的包裝材料時(shí)，如果供應(yīng)商無法證明包材符合相關(guān)食品法規(guī)，那么也需要提供材料的定性組成。
3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
      對(duì)于直接接觸原料藥或制劑的塑料包裝材料，當(dāng)為其制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)參照歐洲藥典或其成員國(guó)藥典的相關(guān)專論。當(dāng)參照藥典專論制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)證明其方法的適用性。
      如果所用塑料材料未被歐洲藥典或其成員國(guó)藥典收載，那么應(yīng)考慮采用藥典收載的一般方法，按照下列要求為其制定一份內(nèi)部專論：
      ●材料描述。
      ●材料鑒別。
      ●特性說明，如力學(xué)參數(shù)、物理參數(shù)等。
      對(duì)于直接接觸非固體原料藥或非固體制劑的塑料包裝材料，其內(nèi)部專論需要在上述基礎(chǔ)上進(jìn)一步豐富，例如增加以下信息：
      ●主要添加劑的鑒別，特別是容易遷移入內(nèi)容物的添加劑，例如抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑等。
      ●著色劑鑒別。
      ●基于提取研究（見章節(jié)4）的結(jié)果，說明可提取物的性質(zhì)和數(shù)量。
      當(dāng)非固體制劑用于口服或局部給藥（不包括眼用），或者非固體原料藥的材料供應(yīng)商可以證明其包材符合相關(guān)食品法規(guī)時(shí)，那么上述信息可不列入內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
      為證明材料是否符合其內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)提供一批具有代表性的樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。
4 提取研究
      提取研究的目的為確定哪些添加劑可以通過與制劑或原料藥的接觸而被從材料中提取出來。對(duì)于容器密封系統(tǒng)中的塑料材料，當(dāng)直接接觸物為非固體原料藥或口服及局部（不包括眼用）給藥的非固體制劑時(shí)，如果該塑料材料未被歐洲藥典及其成員國(guó)藥典收載，或材料供應(yīng)商無法證明其符合相關(guān)食品法規(guī)，則應(yīng)進(jìn)行提取研究。但是，當(dāng)直接接觸的非固體制劑為吸入、注射或眼用給藥途徑時(shí)，即便該材料被證明可用于食品包裝，也需要進(jìn)行提取研究。
      提取研究的一般方法為將材料樣品置于一種合適的溶劑系統(tǒng)中，在苛刻條件下進(jìn)行加速提取。提取研究中所用溶劑的性質(zhì)應(yīng)盡量與實(shí)際盛裝的原料藥或制劑相同或相似。對(duì)于制劑而言，優(yōu)先選擇制劑本身或不含藥空白制劑。在包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)列出提取物的性質(zhì)和數(shù)量。
5 相互作用研究
      為了評(píng)價(jià)所選擇包材多大程度上適合于其用途，一項(xiàng)重要的研究?jī)?nèi)容就是揭示包材與原料藥或制劑的相容性。相容性研究的實(shí)驗(yàn)材料可能會(huì)是塑料材料本身，或者是塑料部件，也可能是包裝容器本身。研究材料與原料藥或制劑的相互作用時(shí)，研究程度和方法視原料藥或制劑的物理形態(tài)而區(qū)分，具體如下：
      對(duì)于固體原料藥和固體制劑：藥物與包材發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，一般情況下無需進(jìn)行相互作用研究。但是，對(duì)于吸入給藥或注射給藥的固體制劑，例如凍干制劑，建議根據(jù)情況研究包裝材料與制劑處方組分的相互作用。
      對(duì)于非固體原料藥和非固體制劑：相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較大，對(duì)于每一種原料藥或制劑，都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行有針對(duì)性的、全面充分的相互作用研究。研究應(yīng)著重于評(píng)價(jià)包裝容器/給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵功能屬性，并且應(yīng)保證沒有發(fā)生導(dǎo)致原料藥或制劑質(zhì)量下降的重大變化。
      相互作用研究一般由遷移研究和/或吸附研究組成。遷移研究用于監(jiān)測(cè)從塑料材料中浸出并進(jìn)入原料藥或制劑之中的物質(zhì)。吸附研究用于評(píng)價(jià)由吸附或吸附作用可能引發(fā)的藥物質(zhì)量下降的情況。
5.1 遷移研究
      在藥物的研發(fā)階段就應(yīng)當(dāng)對(duì)原料藥或制劑早期處方進(jìn)行遷移研究，以期為原料藥或制劑選擇一種合適的包裝材料。
      當(dāng)提取研究結(jié)果顯示有一個(gè)或多個(gè)可提取物時(shí)（見章節(jié)4），就有必要在研發(fā)階段進(jìn)行遷移研究。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)證明在反映包裝材料擬定用途的條件下，浸出物數(shù)量不會(huì)改變?cè)�料藥或制劑的有效性和穩(wěn)定性，并且不至于產(chǎn)生毒性風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)至少選擇一批原料藥或制劑進(jìn)行此項(xiàng)研究。采用其他介質(zhì)（例如食品）進(jìn)行的模擬研究?jī)H被認(rèn)為是一種預(yù)實(shí)驗(yàn)，不能代替采用原料藥或制劑本身的研究。研究所用的分析方法應(yīng)考慮采用藥典所列常規(guī)方法，并在文件中詳細(xì)描述。非藥典收載的分析方法需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。建議對(duì)浸出物制定含量上限。
      僅當(dāng)基于提取研究的結(jié)果，原料藥或制劑中可能出現(xiàn)的每一種浸出物的最大量被證明是安全時(shí)，遷移研究才可以豁免。如果認(rèn)為遷移研究沒必要并且因此未進(jìn)行研究，那么應(yīng)該證明其合理性。
      當(dāng)塑料包材是由多層不同的塑料材料組成時(shí)，應(yīng)該根據(jù)其特點(diǎn)和擬定用途，評(píng)價(jià)處于外表面的幾層材料發(fā)生遷移的可能性。并且，還應(yīng)當(dāng)證明用于容器/密封系統(tǒng)表面的墨水或添加劑不會(huì)遷移進(jìn)入藥品之中。
      在某些情況下，藥品研發(fā)階段沒有進(jìn)行過遷移研究，那么就應(yīng)該在藥品正式穩(wěn)定性研究中，在長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)條件下進(jìn)行浸出物監(jiān)測(cè)。
5.2 吸附研究
      建議在藥品研發(fā)階段進(jìn)行包材與制劑處方的相互作用研究，以考察是否發(fā)生主藥吸附或某種輔料吸附于包裝材料，從而導(dǎo)致制劑質(zhì)量改變。當(dāng)在藥品穩(wěn)定性研究過程中觀察到制劑穩(wěn)定性發(fā)生變化，并且原因可能是主藥吸附或輔料吸附于包裝材料時(shí)，應(yīng)進(jìn)行吸附研究。
      對(duì)于盛裝非固體原料藥的塑料包材，一般不需要考慮進(jìn)行吸附研究。
6 毒理學(xué)資料/文獻(xiàn)
      對(duì)于盛裝原料藥或制劑的容器密封系統(tǒng)上的塑料材料，應(yīng)根據(jù)提取物和浸出物的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和化學(xué)結(jié)構(gòu)提供相應(yīng)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。當(dāng)所用塑料或添加劑已收入歐洲藥典或其成員國(guó)藥典，或已被批準(zhǔn)用于食品包裝時(shí)，可能不需要再提供毒理學(xué)數(shù)據(jù)。但是，如果塑料材料和添加劑未收入藥典，并且該容器密封系統(tǒng)盛裝的藥物為吸入、注射或眼用給藥，那么即便該塑料材料或添加劑已被批準(zhǔn)用于食品包裝，也應(yīng)提供毒理學(xué)信息。
7 術(shù)語(yǔ)解釋

8 附件1 申報(bào)資料決策樹

9 附件2 塑料包裝材料申報(bào)資料決策樹

10 附件3 提交信息對(duì)照表