1、背景
骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis, OP）是一種因骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年性骨質(zhì)疏松癥和特發(fā)性骨質(zhì)疏松。據(jù)統(tǒng)計，全球約有2億人患有骨質(zhì)疏松，其發(fā)病率已躍居常見病。我國60歲以上老年女性骨質(zhì)疏松癥的患病率約為60%，男性的患病率比女性低10~20%，每年因骨質(zhì)疏松而發(fā)生骨折的約為9.6%，并有逐年增高的趨勢。
骨折是骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重后果, 最常見的部位有椎體、髖部和橈骨遠(yuǎn)端等處，骨質(zhì)疏松性骨折大大增加了老年人的病殘率和死亡率，嚴(yán)重影響患者的健康狀態(tài)、生活質(zhì)量和壽命，并造成較大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為了更好滿足患者的需求，國內(nèi)外制藥企業(yè)在此治療領(lǐng)域不斷開展新藥的研發(fā)。
本文就治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥藥物臨床試驗(yàn)的考慮要點(diǎn)進(jìn)行探討。
2、藥物研發(fā)的情況
目前防治骨質(zhì)疏松的藥物主要分為抗骨吸收藥物、促進(jìn)骨形成藥物和具有多重作用的藥物。1、抗骨吸收藥物：如雙膦酸鹽類、降鈣素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素類等；2、促進(jìn)骨形成藥物：如甲狀旁腺激素。3、多重作用藥物：如活性維生素D、雷奈酸鍶、維生素K等。
近年來研發(fā)較多的藥物主要集中在雙膦酸鹽類藥物，其作用機(jī)制為降低破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收、降低骨轉(zhuǎn)換，對骨形成無直接影響。雙膦酸鹽主要有第一代的依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉；第二代的阿侖膦酸鈉、帕米膦酸鈉；第三代的伊班膦酸鹽、唑來膦酸鹽、替魯膦酸鈉、利塞膦酸鈉等。目前國內(nèi)已上市的藥物有阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鹽、唑來膦酸鹽、利塞膦酸等。同時，還有其他類藥物，包括生物制藥領(lǐng)域中在此方面的研究也很活躍，如重組人甲狀旁腺素（1-34）等。
3、研究設(shè)計時的考慮要點(diǎn)
本文重點(diǎn)探討適應(yīng)癥為“絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥”的治療藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計需關(guān)注的問題。對于創(chuàng)新性藥物，應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行全面、系統(tǒng)的研究。作為按3.1類申報的新藥，研究目的為考察藥物在我國患者的安全性、有效性，以及與國外研究結(jié)果的差異，因此，可在現(xiàn)有全球研究的基礎(chǔ)上，采用科學(xué)、合理的研究設(shè)計和評價指標(biāo)進(jìn)行研究。
3.1 目標(biāo)人群
臨床定位于“絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松”，除年齡、絕經(jīng)時間等以外，重要的入選診斷標(biāo)準(zhǔn)之一為，基于DXA（雙能X線吸收法）測定，BMD（骨密度）測定結(jié)果（推薦脊柱或髖骨）T值≤-2.5SD（骨密度低于健康成人女性的骨峰值的2.5個標(biāo)準(zhǔn)差）。
臨床定位于“治療骨折風(fēng)險增大的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥”，除以上的入選標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)包括其他一些獨(dú)立因素的骨折危險因素，如：以前發(fā)生過骨折、髖部骨折家族史、骨更新率高、體重指數(shù)低、吸煙以及酗酒等均為要考慮的最重要的因素。
3.2 療效指標(biāo)
3.2.1 主要療效指標(biāo)：
骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的臨床后果，用藥物干預(yù)的目的是降低骨折的發(fā)生率。作為創(chuàng)新藥研究，療效的終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)為降低骨折的發(fā)生率，通常需要至少3年的研究數(shù)據(jù)。作為3.1類的新藥，在國外已進(jìn)行過系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)證明可降低骨折的發(fā)生率，國內(nèi)臨床試驗(yàn)的目的是進(jìn)行驗(yàn)證性試驗(yàn)，進(jìn)一步明確我國患者使用的安全性和有效性，故可采用骨密度作為替代指標(biāo)。但是單獨(dú)用骨密度作為替代指標(biāo)以預(yù)測骨折風(fēng)險以及橋接國外研究的價值是有限的，應(yīng)把與之有關(guān)的骨折獨(dú)立危險因素與骨密度值結(jié)合起來，才更有意義。
骨密度測定值受儀器的精確度以及操作規(guī)范的影響，故測定骨密度要嚴(yán)格按照質(zhì)量控制要求，使骨密度儀的變異性至最小。
3.2.2 次要療效指標(biāo)：
在評價骨密度改變的同時，還高度推薦以下骨轉(zhuǎn)換的指標(biāo)作為評價改善骨質(zhì)疏松及預(yù)后的重要依據(jù)，作為次要療效指標(biāo)進(jìn)行評價。
骨形成指標(biāo)：血清堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素（OC）、Ⅰ型前膠原C端肽（PICP）、N端肽（PINP）
骨吸收指標(biāo)：空腹2小時尿鈣/肌酐比值，或血漿抗酒石酸酸性磷酸酶（TPACP）及Ⅰ型膠原C端肽（S-CTX），尿吡啶啉（Pyr）和脫氧吡啶啉（d-Pyr），尿Ⅰ型膠原C端肽（U-CTX）和ND端肽
3.3 研究時間
以骨密度為療效終點(diǎn)指標(biāo)的研究，可根據(jù)對藥物療效的預(yù)期以及國外臨床研究的結(jié)果來決定骨密度出現(xiàn)有臨床意義的顯著提高所需要的時間來設(shè)定療程。不同藥物療程可能不同，通常需要至少6個月。也有研究表明，有些藥物需要至少1年的研究，骨密度才出現(xiàn)顯著變化。因此，在考慮研究時間時，應(yīng)結(jié)合藥物的作用機(jī)理和特點(diǎn)，選擇能充分體現(xiàn)療效的時間點(diǎn)作為評價終點(diǎn)時間。
3.4 對照藥物
必須進(jìn)行平行組、雙盲、安慰劑對照和/或陽性藥對照的研究。原則上，應(yīng)盡量進(jìn)行安慰劑對照試驗(yàn)。但是，如果有充分的依據(jù)，且在試驗(yàn)開始前對非劣效性界值進(jìn)行了清楚的論證，那么開展與活性對照藥進(jìn)行比較的非劣效性試驗(yàn)也是可以接受的。
3.5 安全性評價
除臨床試驗(yàn)一般性的安全性評價指標(biāo)以外，對以下藥物的安全性評價還需重點(diǎn)關(guān)注以下信息：
近年國外藥品管理部門相繼發(fā)布了雙磷酸鹽藥物的安全性信息以及修改相關(guān)藥品說明書的建議。安全性信息主要包括使用雙磷酸鹽藥物后患者出現(xiàn)頜骨壞死、嚴(yán)重肌肉骨骼痛、食管癌及腎功能衰竭等。
對于雷奈酸鍶干混懸劑，由于存在嚴(yán)重超敏反應(yīng)的風(fēng)險，歐盟藥政管理當(dāng)局(EMA)于2007年底發(fā)布消息，現(xiàn)已修改了產(chǎn)品信息。建議申報單位以及研究者在進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)期時，密切觀察上述不良反應(yīng)，制定風(fēng)險控制計劃，并在知情同意書中詳細(xì)全面的告知患者藥品的安全性信息。
（來源：CDE，張杰 王宏宇 楊志敏） |
