摘要：我國現行《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》（以下簡稱國內指導原則）是基于《ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials》（以下簡稱ICH E9）指南的基本原則，根據當時國內臨床試驗的水平和特點起草制訂的，自頒布以來，對我國臨床試驗技術的發展起到了極大的促進作用。近年來，隨著我國創新藥物研發水平的發展和提高，以及臨床研究者對國際多中心臨床試驗的廣泛參與，臨床試驗的復雜性和科學性對生物統計學工作提出了更高的要求，有必要針對目前情況對現行指導原則進行修訂和完善。2010年，ICH中國研究組開展了將國內指導原則與ICH E9進行深入比較的研究工作，本文正是基于該研究的結果就兩者的關鍵異同點進行介紹，下面以三部分連載方式發布。
1.整個臨床試驗的基本考慮
兩者均明確要求在方案中明確每個試驗的特定目的、設計、執行和擬采用的統計分析方法。均明確臨床試驗分為確證性試驗和探索性試驗，其目的和意義不同。與國內指導原則相比，ICH E9特別提出了為方便多個試驗結果的合并，應對醫學術語、主要指標的定義、方案偏離的處理原則等做出一致的規定。強調任何試驗都含有確證性和探索性的成分，在試驗方案中應對試驗的角色進行清晰的區分，明確試驗的結果是作為確定性研究的證據還是僅是為探索性分析提供數據。強調探索性試驗并沒有事先確定的統計假設。ICH E9還建議：在確證性試驗中，受試者的選擇應能夠更好地反映藥物應用的目標人群。應盡量減少其他因素對于試驗結果推廣性的影響，放寬目標人群的入選和排除標準。
對于評價指標問題，兩者對主要指標的選擇及應用原則等有相同的要求。此外，ICH E9 中還提出，應在方案中說明主要指標的定義及選擇的理由。當主要指標有多種測量方法時，應在方案中確定本研究中選擇的方法，并解釋其合理性。在揭盲后，不得更改主要指標。當研究中有多個主要指標時，國內指導原則和ICH E9 中均提出在設計方案時應考慮控制Ⅰ類錯誤的方法；在ICH E9中，更為詳細的說明了應明確多個主要指標的解釋方式、可能的多重比較對Ⅰ類錯誤的影響以及控制Ⅰ類錯誤的方法、多個主要終點之間的內部關聯程度及多個終點對樣本量的影響等。此外對于復合指標、全局指標和替代指標的要求均更加細化的進行了表述。
對于控制偏倚的設計技術，與國內指導原則相比，ICH E9不僅闡述了盲法的定義，同時分別對三盲、雙盲、單盲及開放性試驗的定義進行了說明，并且對于雙盲、單盲及開放性試驗中可能出現的問題提出了解決辦法。ICH E9 中提到了在開放性試驗或單盲試驗中，應考慮采用動態隨機化等方法來避免研究者選擇試驗組別帶來的偏倚。在分層隨機問題上，ICH E9中建議分層不要在2或3層以上，層數過多反而不容易達到平衡兩組的目的，且操作上比較困難；國內指導原則未做說明。在方案中，應說明緊急破盲的相關文件及破盲患者的后續處理和評價等問題。國內指導原則只是要求闡明隨機化的方法和過程。
2.試驗設計的基本考慮
2.1 設計類型
ICH E9和國內指導原則中均介紹了平行組設計、交叉設計、析因設計與成組序貫設計的設計方法、特點及應用等。
ICH E9還提及了較2*2交叉設計相對復雜些的設計方法；在應用中，應對藥物特性有充分的了解，以確定沒有延滯效應；交叉設計中的脫落會使統計分析和結果解釋變得復雜。利用析因設計考察兩種藥物間的交互作用應充分考慮樣本量的大小。對于成組序貫設計，國內指導原則介紹其主要用于下列兩種情況：1.試驗藥與對照藥的療效相差較大，但病例稀少且臨床觀察時間較長的情況。2.懷疑試驗藥物有較高的不良反應發生率時，采用成組序貫設計可以較早終止試驗。而ICH E9 中僅說明將其應用于期中分析，并且是期中分析最常用的一種方法。ICH E9要求在得到成組的試驗結果及相應盲底前就應該明確統計分析方法，期中分析的數據需由獨立數據監察委員會（IDMC）審核或進行分析。
（未完待續）
（來源：CDE，黃欽 王駿 王玉珠） | 
